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外泌體是調節(jié)腫瘤微環(huán)境的細胞間信息的載體，通過轉運RNA和蛋白質等多種機制在腫瘤耐藥中發(fā)揮重要作用。然而，外泌體對三陰性乳腺癌(TNBC) 的吉西他濱耐藥性的影響尚不清楚。來自復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春課題組的研究人員發(fā)現(xiàn)，吉西他濱耐藥細胞的外泌體促進敏感細胞的吉西他濱耐藥性，其機制是由外泌體ANXA6蛋白對EGFR的調控實現(xiàn)的。該研究發(fā)表于Cell Death & Disease雜志上。
乳腺癌，尤其是三陰性乳腺癌（TNBC），是女性最常見的惡性腫瘤，嚴重威脅女性健康。由于缺乏相關受體，TNBC患者不能接受內分泌治療或抗HER-2的靶向治療。一些提高患者生存率的新療法已經(jīng)在開發(fā)中，例如 PARP 抑制劑和免疫療法，而傳統(tǒng)化療仍然是轉移性 TNBC 的主要系統(tǒng)治療方法。蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類藥物是乳腺癌治療的主要藥物，已用于輔助和新輔助治療。在發(fā)生復發(fā)或轉移后，單用吉西他濱或以吉西他濱為基礎的聯(lián)合化療是接受過蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療的 TNBC 患者的首選治療方案之一。然而，腫瘤細胞耐藥性限制這些藥物的使用。據(jù)報道，轉移性 TNBC 患者的原發(fā)性吉西他濱耐藥率達到 22-25%。即使最初有治療反應的患者最終也會發(fā)展為進行性疾病并獲得繼發(fā)性耐藥性。因此，了解吉西他濱耐藥的機制和識別新的生物標志物仍然重中之重。外泌體是由各種活細胞釋放的納米級膜結合囊泡。最近的研究提出了一種假設，癌癥外泌體介導耐藥性并在多種癌癥的進展中起決定性作用。原發(fā)性耐藥腫瘤釋放外泌體，可以調節(jié)遠處腫瘤細胞的生物學功能并增強其化學耐藥性。盡管我們越來越了解癌癥外泌體和化療抗性的重要性和復雜性，但其調控機制仍不清楚。膜聯(lián)蛋白A6 (ANXA6) 屬于高度保守的膜聯(lián)蛋白家族，這種蛋白質可以以鈣依賴性方式與酸性磷脂結合。ANXA6 控制膜運輸和細胞信號傳導，以動態(tài)、可逆和受調控的方式與細胞膜相互作用。先前的研究報道了ANXA6參與了乳腺癌細胞生長、增殖和侵襲的正負調節(jié)。膜聯(lián)蛋白家族與各種癌癥的耐藥性相關，例如胰腺癌和卵巢癌。據(jù)報道，ANXA1 與雌激素受體陽性復發(fā)性乳腺癌中的他莫昔芬耐藥和 HER-2 陽性乳腺癌的曲妥珠單抗耐藥相關。然而，沒有報道研究關注外泌體膜聯(lián)蛋白表達與耐藥性之間的關系。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，源自吉西他濱耐藥細胞的外泌體可以介導敏感細胞中的吉西他濱耐藥性，而且患者血清中的外泌體蛋白水平可作為治療反應性的預測生物標志物。結果表明，來自耐藥腫瘤細胞的外泌體提高了細胞活力和集落形成能力，并抑制了敏感癌細胞的凋亡。該機制認為，外泌體ANXA6從耐藥腫瘤細胞轉移到敏感腫瘤細胞。等質量肽段標記的液相色譜串聯(lián)質譜和蛋白質印跡表明，ANXA6在耐藥腫瘤細胞及其衍生的外泌體中上調。當ANXA6穩(wěn)定過表達時，敏感腫瘤細胞表現(xiàn)出耐藥性，細胞活力和集落形成增加，細胞凋亡減少。相反，敲低ANXA6恢復細胞對吉西他濱的敏感性。免疫共沉淀表達和GST pulldown 試驗表明外泌體 ANXA6和EGFR可以相互作用，外泌體ANXA6介導EGFR泛素化抑制和下調。拉帕替尼逆轉了外泌體ANXA6誘導的吉西他濱耐藥性。此外，ANXA6 和EGFR蛋白表達在 TNBC 組織中相關，當接受吉西他濱的一線化療時，高度敏感的TNBC患者的基線外泌體ANXA6水平低于耐藥TNBC患者?？傊退幠[瘤細胞衍生的外泌體通過外泌體ANXA6誘導吉西他濱耐藥，抑制EGFR泛素化和降解。TNBC 患者血清中的外泌體 ANXA6 水平可能預示著對基于吉西他濱的化療反應。 參考文獻：Exosomal annexin A6 induces gemcitabine resistance by inhibiting ubiquitination and degradation of EGFR in triple-negative breast cancer. CellDeath Dis. 2021 Jul 8;12(7):684.
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