2021年06月21日訊 /生物谷BIOON/ --信達(dá)生物制藥（Innovent Biologics）近日宣布，創(chuàng)新PD-1抑制劑達(dá)伯舒?（Tyvyt?，通用名：sintilimab，信迪利單抗注射液）聯(lián)合抗VEGF人源化單抗達(dá)攸同?（bevacizumab，貝伐珠單抗注射液）用于晚期肝癌一線治療的隨機(jī)、對(duì)照、開放多中心II/III期關(guān)鍵臨床研究（ORIENT-32）結(jié)果已刊登在國(guó)際知名期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上。文章標(biāo)題為：Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study。

值得一提的是，這是全球首個(gè)達(dá)到主要研究終點(diǎn)的PD-1抑制劑聯(lián)合治療用于晚期肝癌一線治療的III期臨床研究發(fā)布。在該研究中，信迪利單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療提供了全球最大規(guī)模的、乙肝相關(guān)肝癌患者接受免疫聯(lián)合治療和傳統(tǒng)靶向治療的對(duì)比數(shù)據(jù)，給全世界乙肝相關(guān)肝癌患者治療帶來新的希望。2021年1月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已經(jīng)受理了達(dá)伯舒?（信迪利單抗注射液）聯(lián)合達(dá)攸同?（貝伐珠單抗注射液）治療一線肝癌患者的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)（sNDA）。

中國(guó)肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)病率較高，乙型肝炎病毒（HBV）感染為其主要致病因素。HCC患者預(yù)后較差，目前臨床需求仍未得到滿足。ORIENT-32（clinicaltrials.gov注冊(cè)號(hào)NCT03794440）是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心2/3期臨床研究，旨在評(píng)估信迪利單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合貝伐珠單抗（IBI305）對(duì)比索拉非尼（sorafenib）用于一線治療不可切除HBV相關(guān)的HCC。全國(guó)共50家臨床研究中心參加了這項(xiàng)研究。研究入組患者的主要標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷或臨床確認(rèn)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC，且既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的HCC患者，基線美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0或1。

該研究分成2個(gè)部分，第1部分是2期單臂安全導(dǎo)入期，患者接受信迪利單抗（200 mg，每3周1次）聯(lián)合貝伐珠單抗（15 mg/kg，每3周1次）靜脈給藥。第2部分是3期隨機(jī)對(duì)照研究，符合條件的患者隨機(jī)（2：1）接受信迪利單抗（200mg，每3周1次）聯(lián)合IBI305（15mg/kg，每3周1次）靜脈給藥；或口服索拉非尼（400mg，每日兩次），直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。采用隨機(jī)分組，并按大血管浸潤(rùn)和/或肝外轉(zhuǎn)移（是vs否）、基線甲胎蛋白（AFP）水平（<400 vs≥400 ng/mL）和ECOG體能狀態(tài)（0 vs 1）進(jìn)行分層。3期的主要終點(diǎn)為總生存期（OS）和獨(dú)立影像學(xué)審查委員會(huì)（IRRC）根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的、在意向性治療（ITT）人群中的無進(jìn)展生存期（PFS）。

研究結(jié)果：從2019年2月11日至2020年1月15日，本研究共入組595例患者，其中，2期共24例患者入組且接受治療，3期共571例患者隨機(jī)分配至信迪利單抗-貝伐珠單抗組（n=380）或索拉菲尼組（n=191）。在2期研究中22例（92%）發(fā)生與任一研究藥物相關(guān)的不良事件，其中3-4級(jí)發(fā)生率為29%，與任一研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為6例（25%），未發(fā)生導(dǎo)致死亡的不良事件。根據(jù)2期部分的初步安全性和療效數(shù)據(jù)，經(jīng)安全性評(píng)估委員討論后開始3期研究。

ORIENT-32研究療效結(jié)果（點(diǎn)擊圖片，查看大圖）

截至數(shù)據(jù)截止日期（2020年8月15日），信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組的中位隨訪時(shí)間為10.0個(gè)月（IQR 8.5-11.7），索拉非尼組為10.0個(gè)月（IQR 8.4-11.7）；與索拉非尼組相比，IRRC評(píng)估的信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組的PFS顯著改善（中位值4.6個(gè)月[95%CI 4.1-5.7] vs.2.8個(gè)月[95%CI 2.7-3.2]，分層HR 0.56[95%CI 0.46-0.70]，p<0.0001）。在OS的首次期中分析中，與索拉非尼相比，信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥的OS也顯著改善（中位值未達(dá)[95%CI 未達(dá)–未達(dá)] vs 10.4個(gè)月[94%CI 8.5-未達(dá)]，HR 0.57 [95%CI 0.43-0.75]，p<0.0001）。研究中，最常見的3-4級(jí)治療期間的不良事件為高血壓（信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組380例患者中55例[14%]vs索拉非尼組191例患者中11例[6%]）和掌跖紅腫疼痛綜合征（無vs 22例[12%]）。信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組123例(32%)患者和索拉非尼組36例（19%）患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，兩組與任一研究藥物相關(guān)的導(dǎo)致死亡的不良事件發(fā)生率分別為6例(2%)和2例(1%)。

研究結(jié)論：信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥在一線治療不可切除的HBV相關(guān)HCC中國(guó)患者中顯示出顯著的OS和PFS獲益，具有可接受的安全性特征。這個(gè)聯(lián)合用藥方案為該類患者提供了一種新的治療選擇。

肝癌是全世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，中國(guó)的肝癌患者占全球數(shù)量的一半左右，肝癌嚴(yán)重地威脅著我國(guó)人民的生命和健康。肝癌的病理類型主要是肝細(xì)胞癌（HCC），占85%-90%；還有少數(shù)為肝內(nèi)膽管癌（ICC）和HCC-ICC混合型等。在我國(guó)，HCC主要由乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）感染引起。

達(dá)伯舒?（信迪利單抗注射液）是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1分子，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（PD-L1）通路，重新激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

達(dá)攸同?為貝伐珠單抗注射液生物類似藥，又名重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液。VEGF是一種血管生成過程中重要的因子，在多數(shù)人類腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)。原研藥貝伐珠單抗注射液（中文商品名：安維汀?）自上市以來，全球已獲批其用于治療包括非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等多個(gè)實(shí)體瘤，其顯著的療效和良好的安全性已得到普遍認(rèn)可。

值得一提的是，2020年10月，羅氏抗PD-L1單抗Tecentriq（泰圣奇，通用名：atezolizumab，阿替利珠單抗）聯(lián)合Avastin（安維汀，通用名：bevacizumab，貝伐珠單抗）獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療先前沒有接受過系統(tǒng)治療的不可切除性肝細(xì)胞癌（HCC）患者。

Tecentriq+Avastin（泰圣奇+安維汀）是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療不可切除性HCC的癌癥免疫治療方案，標(biāo)志著肝癌一線治療領(lǐng)域的重大突破。來自IMbrave150臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，在不可切除性HCC患者中，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物索拉非尼（sorafenib）相比，Tecentriq+Avastin聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)了總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。

Tecentriq（泰圣奇）和達(dá)伯舒?同屬于PD-(L)1腫瘤免疫療法；達(dá)攸同?是羅氏原研藥Avastin（安維?。┑纳镱愃扑帯＿@也就是說，達(dá)伯舒?+達(dá)攸同?方案與Tecentriq+Avastin方案具有相同的作用機(jī)制。如果獲得批準(zhǔn)，達(dá)伯舒?+達(dá)攸同?將為中國(guó)的一線肝癌患者群體提供一種新的治療選擇。（生物谷Bioon.com）

原文出處：信達(dá)生物、生物谷