5月27日出版的《自然》增刊 “2021中國(guó)自然指數(shù)” 基于自然指數(shù)(Nature Index)數(shù)據(jù)，展現(xiàn)了中國(guó)在自然科學(xué)領(lǐng)域最新的科研產(chǎn)出情況，并揭示中國(guó)科學(xué)人才流動(dòng)和國(guó)際科研合作方面正經(jīng)歷的變化。

其中，《阿爾茨海默病藥物試驗(yàn)探索腸道與大腦的關(guān)聯(lián)》一文對(duì)于九期一研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了深度報(bào)道，展現(xiàn)了耿美玉教授及其團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持22年研發(fā)九期一成功的歷程。全文翻譯如下：

阿爾茨海默病藥物試驗(yàn)探索腸道與大腦的關(guān)聯(lián)

借助探索腸道和大腦關(guān)聯(lián)的新研究方法，一種來(lái)自中國(guó)的阿爾茨海默病創(chuàng)新藥物為我們提供了新的線(xiàn)索。

放眼全球，癡呆癥影響約5000萬(wàn)人口，這一數(shù)字正以每年1000萬(wàn)的速度持續(xù)增長(zhǎng)，其中一半以上歸因于阿爾茨海默病。預(yù)計(jì)到2050年，全球癡呆癥患者人數(shù)將達(dá)到現(xiàn)在的三倍，但截至目前，很少有治療策略展現(xiàn)出希望。隨著最新研究揭示更為復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，來(lái)自中科院上海藥物研究所的藥理學(xué)教授耿美玉決定通過(guò)腦腸軸理論來(lái)深入研究阿爾茨海默病。

重塑阿爾茨海默病治療方案

傳統(tǒng)阿爾茨海默病藥物研究往往針對(duì)在大腦中逐漸累積成塊的β-淀粉樣蛋白，以及由Tau蛋白過(guò)度磷酸化引發(fā)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，而后者被認(rèn)為是阿爾茨海默病病理的核心所在。

1997年，耿美玉教授開(kāi)始尋找一種糖鏈化合物，讓其在β-淀粉樣蛋白纖維的形成過(guò)程中與糖胺聚糖競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制β-淀粉樣蛋白纖維的毒性，并減少其在大腦中的沉積。

她廣泛調(diào)查了一系列聚焦于阿爾茨海默病和腸道菌群關(guān)聯(lián)的相關(guān)因素和研究。例如，腸道菌群不僅與小膠質(zhì)細(xì)胞(遍布整個(gè)大腦和脊髓的非神經(jīng)元細(xì)胞)的激活有關(guān)，也與侵潤(rùn)大腦的外周免疫細(xì)胞導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥增強(qiáng)有關(guān)。1999年，她鑒別出一種名為“甘露寡糖二酸”(甘露特鈉膠囊)的海洋褐藻提取物，可控制苯丙氨酸和異亮氨酸的異常產(chǎn)生以及免疫細(xì)胞向大腦的侵潤(rùn)，通過(guò)重塑腸道菌群平衡，可以抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，并減少外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥。

通過(guò)與中國(guó)藥企綠谷制藥合作，耿美玉長(zhǎng)達(dá)22年的研究心血最終開(kāi)花結(jié)果。甘露特鈉膠囊(商品名：九期一?，代號(hào)：GV-971)于2019年11月獲得了中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的上市批準(zhǔn)，成為了自2003年以來(lái)首款上市的阿爾茨海默病治療新藥。2018年，GV-971在中國(guó)完成了為期9個(gè)月的III期臨床試驗(yàn)，覆蓋了34家公立醫(yī)院的818位受試者。2020年10月，GV-971又啟動(dòng)了國(guó)際III期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃在全球200個(gè)醫(yī)療中心招募至少2000名患者參與試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2025年完成。

和基于蛋白質(zhì)和核酸的藥物相比，生產(chǎn)甘露特納膠囊的挑戰(zhàn)在于糖藥物高度的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和多樣性。

攜手共創(chuàng)未來(lái)

2019年，耿美玉教授在《細(xì)胞研究》(Cell Research)雜志上發(fā)表了有關(guān)九期一對(duì)小鼠的作用以及在阿爾茨海默病不同發(fā)病階段腸道菌群動(dòng)態(tài)變化與神經(jīng)炎癥之間關(guān)系的研究結(jié)果。該論文被雜志選為2019年10月刊的封面文章，文章詳細(xì)闡釋了腸道菌群通過(guò)代謝產(chǎn)物與神經(jīng)炎癥之間產(chǎn)生的可能機(jī)制關(guān)聯(lián)，表明了腸道菌群相關(guān)的氨基酸類(lèi)代謝產(chǎn)物對(duì)于特定免疫細(xì)胞類(lèi)型侵潤(rùn)的重要作用。在論文發(fā)表后，耿美玉被《自然》雜志列為“2020年值得關(guān)注的人物”之一。

然而，這一論文引發(fā)了來(lái)自《細(xì)胞研究》雜志一位編輯的評(píng)論，質(zhì)疑論文中所號(hào)稱(chēng)的能產(chǎn)生所述治療效果的多個(gè)靶點(diǎn)，以及為何沒(méi)有相關(guān)副作用的闡述。還有部分人質(zhì)疑，研究團(tuán)隊(duì)故意選擇不引用關(guān)于GV-971的早期論文是因?yàn)樗鼈儾⒉恢С止⒚烙窠淌谠?019年發(fā)表的論文結(jié)論。

耿美玉教授對(duì)此解釋說(shuō)，九期一的研發(fā)證明了中國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展重心正從開(kāi)發(fā)仿制藥轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)原研藥。和許多科學(xué)先驅(qū)者一樣，耿美玉教授必須面對(duì)來(lái)自主流學(xué)術(shù)觀(guān)點(diǎn)人士的質(zhì)疑。

在《細(xì)胞研究》雜志上發(fā)表的回應(yīng)文章中，耿美玉教授列舉了其他的多靶點(diǎn)藥物，例如二甲雙胍，一種已被廣泛應(yīng)用的II型糖尿病口服藥物，該藥物通過(guò)靶向多個(gè)路徑達(dá)到了預(yù)期的治療效果。她的團(tuán)隊(duì)同步解釋道，之所以排除那些未被引用的早期論文是因?yàn)樗鼈兣c2019年論文的相關(guān)性不足。

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