6月9日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)榮昌生物自研注射用維迪西妥單抗（Disitamab Vedotin，商品名：愛(ài)地希?）上市，適用于至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療。這意味著中國(guó)迎來(lái)了首個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC藥物，維迪西妥單抗成為榮昌生物繼系統(tǒng)性紅斑狼瘡新藥泰它西普之后第2個(gè)進(jìn)入商業(yè)化階段的新藥。

胃癌是中國(guó)第二大癌癥，2020年新增患者約47萬(wàn)人，幾乎占全球一半胃癌病人。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，2019年我國(guó)新發(fā)癌癥45.58萬(wàn)例，預(yù)計(jì)到2023年將增加至61.38萬(wàn)例。由于癥狀相對(duì)隱匿，大部分患者確診時(shí)沒(méi)有手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，現(xiàn)有治療手段遠(yuǎn)未滿足巨大的臨床需求。尤其針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)（IHC 2+或3+）胃癌，目前我國(guó)僅曲妥珠單抗用于晚期胃癌的一線治療，進(jìn)展后尚無(wú)有效的HER2靶向藥可供選擇，且曲妥珠單抗僅針對(duì)HER2陽(yáng)性人群（HER2 IHC 3+，或IHC 2+且FISH擴(kuò)增）有效，而IHC 2+人群中約80%的患者無(wú)FISH擴(kuò)增，曲妥珠單抗針對(duì)這一龐大人群療效有限。維迪西妥單抗的獲批上市，為HER2過(guò)表達(dá)胃癌精準(zhǔn)靶向治療提供了新的選擇，尤其為HER2 IHC 2+且無(wú)FISH擴(kuò)增這一人群的治療開(kāi)辟了全新路徑。

ADC是一類通過(guò)特定的連接子將具有靶向特異性的抗體與高殺傷性的細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)組合而成的靶向生物藥劑，兼具抗體藥物的精準(zhǔn)靶向優(yōu)勢(shì)和小分子細(xì)胞毒藥物的高效殺傷優(yōu)勢(shì)，同時(shí)降低了細(xì)胞毒藥物化療的全身性毒副作用，具有更佳的抗腫瘤獲益風(fēng)險(xiǎn)比[1-2] 。

維迪西妥單抗是榮昌生物自主研發(fā)的靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的ADC，用全新的、親和力更強(qiáng)、內(nèi)吞效果更好的人源化抗體迪西妥單抗、可裂解的連接子、微管單體蛋白聚合抑制劑MMAE(單甲基澳瑞他汀E)組成。抗體迪西妥單抗與腫瘤細(xì)胞表面的HER2抗原結(jié)合，整個(gè)藥物被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，連接子經(jīng)酶切斷裂，釋放MMAE，殺傷腫瘤細(xì)胞。

與Kadcyla（T-DM1）相比，維迪西妥單抗使用了親和力更強(qiáng)、內(nèi)吞效果更好的全新HER2抗體迪西妥單抗，可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)被酶切裂解的連接子，具有直接殺傷和旁殺作用的小分子毒素MMAE，具有經(jīng)過(guò)優(yōu)化的藥物-抗體比率，因此抗腫瘤效果更強(qiáng)。所謂旁殺作用，是指MMAE在殺死一個(gè)HER2過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞后，還會(huì)繼續(xù)進(jìn)入與其相鄰的HER2低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，繼續(xù)發(fā)揮殺傷作用。這種旁殺作用帶來(lái)的強(qiáng)大抗腫瘤效果有助于克服腫瘤的異質(zhì)性問(wèn)題。

體現(xiàn)在臨床數(shù)據(jù)上，2020年ASCO大會(huì)上公布了由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭的一項(xiàng)維迪西妥單抗治療HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、單臂II期臨床研究（NCT03556345）的結(jié)果。該研究共入組127例既往接受過(guò)2線或2線以上系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)（包括ICH3+、IHC2+/FISH+、及IHC2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者。數(shù)據(jù)顯示，獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)（IRC）評(píng)效的主要療效指標(biāo)客觀緩解率（ORR）為24.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.1個(gè)月，中位總生存期（OS）為7.9個(gè)月。

在安全性方面，維迪西妥單抗常見(jiàn)不良事件為白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、脫發(fā)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等，以輕中度為主，臨床上基本可控。

值得注意的是，榮昌生物基于中國(guó)的II期研究結(jié)果在美國(guó)也提交了維迪西妥單抗治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌以及胃食管結(jié)合部腺癌的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，該申請(qǐng)已經(jīng)于2020年11月獲得了美國(guó)FDA許可，F(xiàn)DA同時(shí)還授予了維迪西妥單抗在胃癌適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)上的快速通道資格，以加快給美國(guó)胃癌患者帶來(lái)更多樣的治療選擇。

榮昌生物在中國(guó)成功完成維迪西妥單抗針對(duì)胃癌的注冊(cè)性臨床試驗(yàn)后，于2020年8月向NMPA提交了附條件上市申請(qǐng)，并獲得優(yōu)先審評(píng)資格。實(shí)際上，除了胃癌適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)獲批之外，維迪西妥單抗針對(duì)尿路上皮癌適應(yīng)癥的臨床研究結(jié)果為其更早贏得了國(guó)際認(rèn)可，并且更能體現(xiàn)榮昌生物在臨床開(kāi)發(fā)策略上的創(chuàng)新性。

尿路上皮癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的高發(fā)惡性腫瘤。對(duì)于不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，一線治療多為含鉑藥物的化療，但是隨著鉑敏感性的下降，會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展，二線治療選擇極其有限。即便是以PD-1/PD-L1為代表的腫瘤免疫療法，ORR也只有20%左右。ASCO2019大會(huì)上，維迪西妥單抗首次公布針對(duì)接受過(guò)多線治療的尿路上皮癌受試者的臨床數(shù)據(jù)，驚艷了世界。43例患者確證后的ORR高達(dá)51.2%，疾病控制率（DCR）高達(dá)90.7%，F(xiàn)ISH+和IHC 3+的HER2陽(yáng)性患者ORR為53.3％，接受過(guò)免疫治療的患者ORR為62.5%，中位PFS 6.9個(gè)月。憑借這個(gè)數(shù)據(jù)，維迪西妥單抗先后獲得了FDA和CDE授予的突破性療法資格，這在我國(guó)ADC藥物領(lǐng)域尚屬首次。

在ASCO2021大會(huì)上，針對(duì)既往多線化療失敗后的HER2過(guò)表達(dá)局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的單臂、II期數(shù)據(jù)繼續(xù)更新，2018年12月至2020年9月共入組64例患者，其中既往接受過(guò)二線及以上治療的患者為85.9%，截至2021年3月，獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估的客觀有效率達(dá)到50%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.1個(gè)月，中位生存時(shí)間為14.2個(gè)月。

ASCO2021臨床研究壁報(bào)

此外，維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的Ib/II期臨床結(jié)果也初次亮相，截至2021年4月28日，共有19例患者完成至少一次治療給藥，17例患者完成了至少一次療效評(píng)估。結(jié)果顯示ORR達(dá)到94.1%（16/17），其中3例獲得完全緩解，13例獲得部分緩解。這對(duì)ADC+PD1組合的后續(xù)數(shù)據(jù)非常值得關(guān)注。

根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)，全球當(dāng)前共有267個(gè)Her2相關(guān)項(xiàng)目，僅有6個(gè)開(kāi)發(fā)尿路上皮癌的適應(yīng)癥；全球共有337個(gè)抗體偶聯(lián)藥物項(xiàng)目，僅有9個(gè)開(kāi)發(fā)尿路上皮癌的適應(yīng)癥。如果把范圍縮小到HER2 ADC，全球則僅有4個(gè)項(xiàng)目在開(kāi)發(fā)尿路上皮癌適應(yīng)癥。如果進(jìn)度上看，維迪西妥單抗則是在尿路上皮癌這個(gè)適應(yīng)癥跑得最快的HER2 ADC藥物了，在這一細(xì)分領(lǐng)域具有很明顯的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

在HER2另一主戰(zhàn)場(chǎng)乳腺癌上，維迪西妥單抗已經(jīng)推進(jìn)至了III期階段。ASCO2021公布了維迪西妥單抗針對(duì)HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的兩項(xiàng)研究的匯總分析。數(shù)據(jù)顯示，在HER2陽(yáng)性亞組（n=77）中，在1.5、2.0和2.5mg/kg劑量組確證的ORR分別為22.2%、42.9%和40.0%，中位PFS分別為4.0、5.7和6.3個(gè)月。在HER2低表達(dá)亞組（n=48）中，確證的ORR和中位PFS為39.6%和5.7個(gè)月。

隨著胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌等大適應(yīng)癥逐步步入收獲期，榮昌生物也同步籌備擴(kuò)大生產(chǎn)能力，以應(yīng)對(duì)產(chǎn)品后續(xù)全球商業(yè)化銷售的需要，已于2020年一季度開(kāi)始建設(shè)新的生產(chǎn)設(shè)施，預(yù)計(jì)將于2021年底前將細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器產(chǎn)能擴(kuò)大至36000升，將于2025年底前將產(chǎn)能提升到80000升。

榮昌生物是國(guó)內(nèi)為數(shù)不多的具有深厚創(chuàng)新底蘊(yùn)的創(chuàng)新藥企業(yè)，自2008年成立以來(lái)就一直致力于研發(fā)針對(duì)新的靶點(diǎn)、具有創(chuàng)新設(shè)計(jì)及具有突破性潛力的生物藥。榮昌生物的這種創(chuàng)新能力已經(jīng)在管線項(xiàng)目上得到了驗(yàn)證。

比如今年3月11日在中國(guó)獲批的系統(tǒng)性紅斑狼瘡新藥泰它西普，不僅是這個(gè)領(lǐng)域60年來(lái)上市的第2款新藥之外，還在于它是全球首創(chuàng)的雙靶向SLE療法，可同時(shí)靶向兩類對(duì)B淋巴細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的細(xì)胞信號(hào)分子—— BLyS和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），相比已有藥物可以達(dá)到更優(yōu)的療效。泰它西普針對(duì)SLE的美國(guó)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)在去年1月獲得FDA許可，在去年4月也被FDA授予了快速通道資格。

前有泰它西普，后有維迪西妥單抗，說(shuō)明榮昌生物的新藥開(kāi)發(fā)成功并不是偶然，這與其研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)相關(guān)項(xiàng)目的生物學(xué)機(jī)制、臨床需求有深刻理解有關(guān)。同時(shí)，榮昌生物也是國(guó)內(nèi)為數(shù)不多的專注于自主創(chuàng)新研發(fā)的公司，幾乎完全看不到榮昌與其他公司開(kāi)展項(xiàng)目權(quán)益類合作。這種對(duì)自身項(xiàng)目的專注度也是榮昌生物能夠取得成功的因素之一。

從產(chǎn)品管線上看，榮昌生物在泰它西普、維迪西妥單抗之后還是能繼續(xù)保持創(chuàng)新輸出能力。因?yàn)樵陂_(kāi)發(fā)項(xiàng)目的過(guò)程中，榮昌生物已經(jīng)成功打造了其特有的抗體和融合蛋白平臺(tái)、抗體偶聯(lián)藥物平臺(tái)和雙功能抗體平臺(tái)?；谶@3大平臺(tái)，榮昌生物產(chǎn)品管線中處于研發(fā)和商業(yè)化階段的全球首創(chuàng)、同類領(lǐng)先的在藥物達(dá)十余款，其中6個(gè)產(chǎn)品的20多種適應(yīng)癥正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)或已開(kāi)始上市銷售。

特別是在ADC領(lǐng)域，榮昌生物已建成業(yè)界領(lǐng)先的端到端ADC平臺(tái)，涵蓋了新型ADC治療藥物的發(fā)現(xiàn)/優(yōu)化、工藝開(kāi)發(fā)、分析開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)。目前榮昌生物已利用該平臺(tái)開(kāi)發(fā)了4種ADC候選藥物，除了維迪西妥單抗，RC88（間皮素ADC）和RC108（c-Met ADC）已處于I期臨床開(kāi)發(fā)階段。

榮昌生物CEO、首席科學(xué)官房健民博士對(duì)眼科疾病和融合蛋白藥物具有成功的新藥開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，因此榮昌生物在眼科治療領(lǐng)域也有潛力產(chǎn)品布局，主要是一款擬用于數(shù)種眼科疾病的首創(chuàng)VEGFR/FGFR雙靶標(biāo)融合蛋白產(chǎn)品RC28，其在研適應(yīng)癥包括濕性老年性黃斑病變（濕性AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）及糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）。此外，榮昌生物基于雙功能抗體(HiBody)技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的潛在實(shí)體瘤治療產(chǎn)品RC138、1RC48、RC158也均處于臨床申報(bào)階段。

經(jīng)過(guò)十多年的不懈努力，榮昌生物已建立了全面一體化、端到端的藥物開(kāi)發(fā)能力，涵蓋了所有關(guān)鍵的生物藥開(kāi)發(fā)功能，包括藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前藥理學(xué)、工藝及質(zhì)量開(kāi)發(fā)、臨床開(kāi)發(fā)及符合全球藥品生產(chǎn)GMP的生產(chǎn)體系。當(dāng)前，榮昌生物已經(jīng)開(kāi)始從研發(fā)型的生物技術(shù)公司開(kāi)始向研、產(chǎn)、銷一體系化的綜合性制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型。

榮昌生物的新藥開(kāi)發(fā)實(shí)力放在國(guó)內(nèi)諸多生物制藥公司中處于第一梯隊(duì)，不僅在技術(shù)和產(chǎn)品立項(xiàng)上具有前瞻性，在適應(yīng)癥選擇、試驗(yàn)設(shè)計(jì)等臨床開(kāi)發(fā)策略方面也具有自己獨(dú)到的見(jiàn)解。目前已經(jīng)有兩款具有明顯差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，市場(chǎng)前景看好。也期待榮昌生物能夠繼續(xù)進(jìn)化成長(zhǎng)，并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的國(guó)際化，提高我國(guó)生物醫(yī)藥的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。（通訊員 劉鎮(zhèn)秀 吳麗波）

參考資料

[1] KHONGORZUL P, LING C J, KHAN F U, etal. Antibody-Drug Conjugates: A Comprehensive Review[J]. Mol CancerRes, 2020,18(1):3-19.

[2] MAKAWITA S, MERIC-BERNSTAM F. Antibody-Drug Conjugates: Patient and Treatment Selection[J]. Am Soc Clin Oncol Educ Book, 2020, 40:1-10.