▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)報(bào)道“邁入基因編輯療法這個(gè)充滿創(chuàng)新和未知的科學(xué)領(lǐng)域，就像一下子跳進(jìn)了深海。但這次，我們不想等著被浪潮推動(dòng)，而是要真正走在浪潮前面。”博雅輯因首席執(zhí)行官魏東博士近期接受藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)訪談時(shí)表示。博雅輯因是一家生物技術(shù)公司，由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魏文勝教授創(chuàng)立于2015年，致力于將前沿的基因組編輯技術(shù)，轉(zhuǎn)化為治療遺傳病和癌癥的創(chuàng)新療法。據(jù)了解，“博雅輯因”的取名，既代表了基因編輯這一專業(yè)領(lǐng)域，又體現(xiàn)著北大學(xué)子對(duì)母校的情懷。北京大學(xué)的未名湖和博雅塔，是許多人心中的詩(shī)情畫意?！安┭潘扒蟛┭?，未名湖畔誓聞名”更是激勵(lì)了代代青年奮發(fā)進(jìn)取。不少北大學(xué)子創(chuàng)業(yè)為公司取名時(shí)會(huì)加入“博雅”一詞，“博雅輯因”也是由此而來(lái)。作為魏文勝教授在北大的同窗好友，魏東博士于2018年正式加入博雅輯因，任首席執(zhí)行官。魏東博士擁有20余年全球性藥企的新藥研發(fā)及管理經(jīng)驗(yàn)，而此次進(jìn)入專注基因編輯療法的創(chuàng)業(yè)公司，對(duì)于他而言，是一段前所未有、且充滿機(jī)遇和挑戰(zhàn)的“冒險(xiǎn)”旅程。令人欣慰的是，走過(guò)6年崢嶸歲月，博雅輯因獲得了令人矚目的成長(zhǎng)和發(fā)展。今年1月公司首個(gè)CRISPR基因編輯治療產(chǎn)品ET-01的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)，標(biāo)志著其正式邁入臨床階段。同時(shí)，博雅輯因也完成從研發(fā)、CMC、臨床、注冊(cè)到BD的整個(gè)團(tuán)隊(duì)建設(shè)，已成長(zhǎng)為一家整合性的生物技術(shù)公司。而且，隨著其位于美國(guó)波士頓劍橋的研發(fā)中心啟動(dòng)，也意味著公司向國(guó)際化邁出新的步伐。魏東博士表示，當(dāng)下博雅輯因正處于一個(gè)關(guān)鍵的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。那么，處在生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新的前沿，博雅輯因?qū)⑷绾卧诨蚓庉嫰煼ㄩ_發(fā)領(lǐng)域乘風(fēng)破浪？基因編輯從技術(shù)到療法的轉(zhuǎn)化過(guò)程存在哪些挑戰(zhàn)？展望未來(lái)，這一領(lǐng)域?qū)⒂瓉?lái)怎樣的發(fā)展趨勢(shì)和預(yù)期里程碑事件？
中國(guó)首個(gè)獲批臨床的基因編輯療法在研產(chǎn)品近年來(lái)，通過(guò)基因編輯技術(shù)治療遺傳病的設(shè)想得到廣泛關(guān)注。尤其2020年以來(lái)，CRISPR基因編輯技術(shù)大放光彩，不僅因諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?wù)紦?jù)頭條，更在臨床方面取得長(zhǎng)足進(jìn)步，還被《科學(xué)》雜志列入2020年重要科學(xué)突破。然而，對(duì)于這一前沿的技術(shù)領(lǐng)域，全球尚無(wú)真正的療法誕生，從技術(shù)到臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程中還充滿著各種各樣的挑戰(zhàn)。在中國(guó)，少數(shù)敢于挑戰(zhàn)這一前沿領(lǐng)域的藥物開發(fā)企業(yè)開始出現(xiàn)，博雅輯因就是其中之一?！?strong>基因編輯實(shí)在是激動(dòng)人心的一項(xiàng)技術(shù)，在過(guò)去將近30年的時(shí)間里，生物醫(yī)藥行業(yè)很少能遇到這樣的機(jī)會(huì)。把它開發(fā)成療法造?；颊呤怯酗L(fēng)險(xiǎn)的，但總要有人去做?！被貞?018年剛剛加入博雅輯因的場(chǎng)景，魏東博士覺(jué)得自己“就像一下子跳進(jìn)了深?！?。站在這一充滿未知的前沿領(lǐng)域，魏東博士“不想等著被浪潮推動(dòng)，而是要真正走在浪潮前面”。執(zhí)掌博雅輯因之后，魏東博士面臨的第一個(gè)問(wèn)題就是如何推動(dòng)從技術(shù)到藥物開發(fā)的轉(zhuǎn)化?！安煌趥鹘y(tǒng)的單抗或者小分子產(chǎn)品，在造血干細(xì)胞的體外擴(kuò)增和生產(chǎn)方面，目前在中國(guó)非常有挑戰(zhàn)，一切只能從頭開始自己做，包括GMP生產(chǎn)車間建設(shè)，藥學(xué)生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)組建，研究生產(chǎn)工藝放大、質(zhì)量控制, 臨床，注冊(cè)等等。”在這個(gè)過(guò)程中，如何找到合適且符合臨床級(jí)別的原材料？如何在同時(shí)遵循中國(guó)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的前提下，開發(fā)出一套科學(xué)的生產(chǎn)工藝和分析方法？如何結(jié)合中國(guó)的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)….. 魏東博士帶領(lǐng)博雅輯因團(tuán)隊(duì)不斷跨過(guò)一道道難關(guān)。2020年10月，博雅輯因向NMPA遞交了首個(gè)在研產(chǎn)品ET-01的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并在三個(gè)月后獲得批準(zhǔn)，以開發(fā)治療輸血依賴型β地中海貧血。β地中海貧血是一種罕見遺傳病。正常來(lái)說(shuō)，人在出生6個(gè)月后，會(huì)由胎兒血紅蛋白為主轉(zhuǎn)為以成人血紅蛋白為主。而β地中海貧血患者由于β-珠蛋白基因發(fā)生突變，導(dǎo)致體內(nèi)成人血紅蛋白缺失或低水平合成，臨床上表現(xiàn)為溶血性貧血。輸血依賴型β地中海貧血患者主要依賴于終身輸血、祛鐵治療或造血干細(xì)胞移植等來(lái)維持生命，但這些治療方法存在鐵超負(fù)荷、潛在感染、免疫排斥等風(fēng)險(xiǎn)，亟需新的治療方法。ET-01的獨(dú)特性在于，它是利用病人自身的細(xì)胞來(lái)治療疾病，具有一次性治愈的希望。據(jù)魏東博士介紹，從作用機(jī)制來(lái)看，ET-01通過(guò)基因編輯使得被抑制的胎兒血紅蛋白重新被表達(dá)，從而達(dá)到疾病治療的目的。具體而言，研究人員通常先從患者骨髓中采集造血干細(xì)胞。由于造血干細(xì)胞主要存在于CD34+細(xì)胞群，需要先富集CD34+細(xì)胞群后，用CRISPR基因編輯系統(tǒng)對(duì)相關(guān)基因進(jìn)行編輯，進(jìn)而制成產(chǎn)品，再回輸至患者體內(nèi)進(jìn)行治療，分化長(zhǎng)成的紅細(xì)胞中則提高了胎兒血紅蛋白水平。他特別提到，在這款產(chǎn)品設(shè)計(jì)之初，研究團(tuán)隊(duì)就采取了一種策略，旨在通過(guò)一次編輯就把胎兒血紅蛋白的表達(dá)機(jī)制重新啟動(dòng)，理論上將對(duì)所有的輸血依賴型β地中海貧血病人都管用。“這是由于成人血紅蛋白的β鏈上有將近200種突變，如果僅針對(duì)其中一種突變進(jìn)行基因編輯，最終研發(fā)出來(lái)的產(chǎn)品也只能讓小部分患者獲益?！?/section>ET-01也是中國(guó)首個(gè)獲批臨床的基因編輯療法產(chǎn)品和造血干細(xì)胞產(chǎn)品?！?strong>這在中國(guó)確實(shí)是最快的一個(gè)速度，我們做到了零的突破。有點(diǎn)像一邊在造飛機(jī)，一邊在開飛機(jī)。但大家都有統(tǒng)一的信念，就是把這個(gè)事情做好。”魏東博士說(shuō)。預(yù)期5年后，基因編輯療法有望迎來(lái)爆發(fā)性增長(zhǎng)盡管基因編輯在臨床方面已取得了階段性進(jìn)展，但這項(xiàng)技術(shù)距離開發(fā)成為一類“成熟”的療法時(shí)日尚早。在魏東博士看來(lái)，當(dāng)基因編輯真正轉(zhuǎn)化成療法的時(shí)候，挑戰(zhàn)在于技術(shù)本身，以及技術(shù)如何與其他事物結(jié)合塑造出一款產(chǎn)品。“我們首先要思考的是，基因編輯究竟會(huì)發(fā)生什么樣的影響？會(huì)不會(huì)產(chǎn)生脫靶編輯？如何把脫靶降到最低？如何檢測(cè)基因編輯的結(jié)果？在這個(gè)基礎(chǔ)之上，再去思考與別的技術(shù)結(jié)合之后會(huì)怎么樣?！彼寡?，對(duì)于研發(fā)企業(yè)而言，如何管控風(fēng)險(xiǎn)，如何說(shuō)服臨床機(jī)構(gòu)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)等，都是很有挑戰(zhàn)的過(guò)程。盡管如此，魏東博士堅(jiān)信未來(lái)可期?！皠?chuàng)新是挑戰(zhàn)很多傳統(tǒng)的概念?！彼硎?，未來(lái)基因編輯療法有望在技術(shù)和疾病治療兩個(gè)維度得到極大發(fā)展。一方面，從單基因的簡(jiǎn)單編輯到多基因的復(fù)雜編輯，在技術(shù)層面將變得越來(lái)越成熟和常見。另一方面，基因編輯治療產(chǎn)品最初會(huì)在最難治或者沒(méi)有治療選擇的疾病上探索，當(dāng)臨床上證明了安全性和有效性之后，基因編輯療法將會(huì)拓展至更廣泛的疾病領(lǐng)域，比如癌癥患者或者某些高風(fēng)險(xiǎn)患病人群。“從現(xiàn)有的全球管線來(lái)看，基因編輯療法真正進(jìn)入爆發(fā)性的增長(zhǎng)會(huì)是在2025年之后的5年，那時(shí)會(huì)有越來(lái)越多的產(chǎn)品報(bào)批?！蔽簴|博士期待看到，基因編輯能夠真正為生物醫(yī)藥發(fā)展帶來(lái)革命性的改變，正如人們期待的那樣：一次性治愈疾病。他也期待看到基因編輯療法展現(xiàn)更大潛力，讓那些特別難治或無(wú)法治療的疾病越來(lái)越少。他同時(shí)指出，開發(fā)基因編輯產(chǎn)品，不同領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)和人才匯集至關(guān)重要，也非常具有挑戰(zhàn)性。以ET-01為例，它需要將CRISPR基因編輯技術(shù)與造血干細(xì)胞這兩個(gè)全新的領(lǐng)域進(jìn)行融合，還需要很強(qiáng)的藥學(xué)團(tuán)隊(duì)來(lái)保證產(chǎn)品質(zhì)量可控、且用在病人身上的安全性以及專業(yè)的臨床注冊(cè)團(tuán)隊(duì)等。除了建立專業(yè)團(tuán)隊(duì)，也需要與外部合作來(lái)彌補(bǔ)短板。如何在這項(xiàng)全球前沿的全新領(lǐng)域中找到自己的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值？魏東博士非常強(qiáng)調(diào)“轉(zhuǎn)化”一詞，即把基因編輯技術(shù)轉(zhuǎn)化成造福病人的療法。據(jù)悉，博雅輯因已經(jīng)打造了以基因編輯技術(shù)為基礎(chǔ)的四大平臺(tái)，包括RNA堿基編輯平臺(tái)、造血干細(xì)胞平臺(tái)、通用型CAR-T平臺(tái)，以及高通量基因組篩選平臺(tái)。例如，其聚焦開發(fā)體內(nèi)療法的RNA堿基編輯平臺(tái)備受業(yè)界關(guān)注。該平臺(tái)運(yùn)用了一種稱為L(zhǎng)EAPER的RNA單堿基編輯系統(tǒng)。LEAPER由魏文勝教授實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立開發(fā)，該系統(tǒng)能利用內(nèi)源性RNA腺苷脫氨酶對(duì)RNA進(jìn)行程序化編輯。不同于將細(xì)胞提取出來(lái)加工之后再回輸?shù)捏w外療法，體內(nèi)療法通過(guò)遞載系統(tǒng)（如脂質(zhì)體或腺病毒載體）把基因編輯產(chǎn)品放進(jìn)某個(gè)器官或者組織，在體內(nèi)完成細(xì)胞編輯，進(jìn)而達(dá)到某種治療效果。研究成果曾于2019年7月發(fā)表于國(guó)際知名期刊Nature Biotechnology。隨著技術(shù)平臺(tái)的打造，博雅輯因的研發(fā)管線也在穩(wěn)步推進(jìn)中。在體外療法方面，除了進(jìn)展最快的針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的ET-01，還有針對(duì)癌癥的異體CAR-T產(chǎn)品。在體內(nèi)療法方面，博雅輯因基于RNA單堿基編輯技術(shù)正在開發(fā)針對(duì)Hurler綜合征的新型療法，相關(guān)研究數(shù)據(jù)曾于2020年5月在第23屆美國(guó)基因與細(xì)胞療法協(xié)會(huì)年會(huì)上發(fā)布。此外還包括一些實(shí)體瘤項(xiàng)目等。作為一家專注于基因編輯前沿技術(shù)領(lǐng)域的新銳，博雅輯因的快速發(fā)展贏得了眾多知名專業(yè)投資機(jī)構(gòu)的支持，已成功完成多輪融資。就在今年4月，博雅輯因剛剛宣布完成4億元人民幣的B+輪融資，由正心谷資本領(lǐng)投，博遠(yuǎn)資本、夏爾巴投資等跟投，現(xiàn)有投資者IDG資本、禮來(lái)亞洲基金、三正健康投資、華蓋資本、紅杉資本中國(guó)基金、雅惠投資、昆侖資本等跟投，全力支持其未來(lái)發(fā)展。魏東博士預(yù)計(jì)，未來(lái)幾年公司有望迎來(lái)多個(gè)重要里程碑：ET-01有望在1期臨床中獲得很好的數(shù)據(jù)，并進(jìn)入關(guān)鍵性的2期臨床和商業(yè)化準(zhǔn)備階段；源自另外三個(gè)平臺(tái)開發(fā)的產(chǎn)品，有望迎來(lái)積極的研究數(shù)據(jù)；同時(shí)在業(yè)務(wù)拓展方面，博雅輯因還有望在療法開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化等方面達(dá)成戰(zhàn)略合作，從而讓更多的創(chuàng)新療法更快惠及盡可能多的患者。注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。[1]博雅輯因完成4億元B+輪融資并拓展業(yè)務(wù)布局，將繼續(xù)推進(jìn)基因編輯技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化及公司產(chǎn)業(yè)化發(fā)展. Retrieved Apr 21, 2021, from https://www./media/56.html[2]博雅輯因CRISPR/Cas 9基因編輯治療β地中海貧血產(chǎn)品ET-01的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn). Retrieved Jan 18, 2021, from https://www./media/53.html[3] The Nobel Prize in Chemistry 2020, Retrieved October 7, 2020, from https://www./prizes/chemistry/[4] Qu L , Yi Z , Zhu S , et al. Programmable RNA editing by recruiting endogenous ADAR using engineered RNAs[J]. Nature Biotechnology, 2019, 37(9):1059-1069.[5]王紅美,沈柏均.CD34~-造血干細(xì)胞的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué).輸血及血液學(xué)分冊(cè),2000(05):342-345.
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