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在過去的100年中，人類已經針對白喉、破傷風、百日咳、脊髓灰質炎、麻疹、腮腺炎、風疹、水痘、甲型肝炎、乙型肝炎、b型流感嗜血桿菌（Hib）、肺炎球菌、腦膜炎球菌、輪狀病毒和人類乳頭瘤病毒等嚴重危害人類健康的病原體成功開發(fā)出了疫苗。 毫無疑問，疫苗是二十世紀以來醫(yī)療取得的最偉大的成就之一，明顯延長了人類的壽命。以美國為例，因百日咳死亡的兒童人數從20世紀初期的每年8000例減少到不到20例；脊髓灰質炎癱瘓的人數從15,000減少到0；因麻疹死亡的人數從3000減少到0；風疹引起的具有嚴重先天缺陷的人數從20,000減少到0；由Hib引起的腦膜炎和血液感染的人數從25,000減少到低于100。
然而，在疫苗的發(fā)展史上也發(fā)生過不少由于疫苗相關安全問題造成的悲劇。 在19世紀后期，路易·巴斯德（Louis Pasteur）在動物的神經組織（包括動物大腦和脊髓）傳代，制造出了減毒的狂犬病疫苗。盡管該疫苗預防了絕大部分致命的感染，但它也導致使用它的每230人中就會有1人出現癲癇、癱瘓和昏迷。 1942年，美國軍方為數十萬名投入北非戰(zhàn)場的士兵接種了黃熱病疫苗。為了穩(wěn)定疫苗中的活病毒，科學家們在疫苗中添加了人血清。不幸的是，某些血清來自感染了乙型肝炎病毒的人。結果，導致有33萬名士兵感染了乙型肝炎，有50,000人患上了嚴重疾病，其中62人死亡。 1955年，五家公司生產了喬納斯·索克研發(fā)的甲醛滅活脊髓灰質炎疫苗。但是，其中的一家公司卻未能用甲醛完全滅活脊髓灰質炎病毒。由于這一失誤，有120,000名兒童被注射了活脊髓灰質炎病毒。其中40,000例發(fā)展為輕度脊髓灰質炎，200例永久癱瘓，10例死亡。這成為美國歷史上最嚴重的疫苗災難之一。  Cutter實驗室生產的脊髓灰質炎疫苗由于滅活不徹底造成了重大事故 上述這些災難級的疫苗事故，究其原因還是由于人類在疫苗開發(fā)的早期，對于很多疫苗生產過程中的科學問題沒有深入理解造成的。 比方說，巴斯德時代，當時的人們尚不知道在神經組織傳代的病毒會造成抗神經系統的抗體；二戰(zhàn)時代，人類還沒有分離到乙肝病毒，因此根本不會意識到使用血制品制造疫苗會帶來的安全性問題；而脊髓灰質炎的滅活病毒誕生時，人類當時也沒有可靠的方法對滅活疫苗的生物活性進行檢測。而這些災難也讓科學家們意識到此類問題的嚴重性，并推動了疫苗生產GMP標準的制定，此后類似的問題極少發(fā)生。 疫苗還引起過一些罕見但嚴重的不良事件。例如，全細胞百日咳疫苗接種后的急性腦病、H1N1流感疫苗接種后的吉蘭巴雷綜合癥（GBS）、口服減毒脊髓灰質炎疫苗后發(fā)生的麻痹性小兒麻痹癥、不同疫苗接種后的過敏反應、黃熱病疫苗相關的嚴重或致命性內臟疾病以及口服輪狀病毒疫苗相關的腸套疊等，這些不良反應非常罕見，并且與上述的黃熱病疫苗以及脊髓灰質炎疫苗導致的災難不同，與疫苗的生產過程無關。 然而，隨著疫苗使用的增加和疫苗可預防疾病的發(fā)病率降低，與疫苗相關的不良事件變得更加突出。甚至是一些沒有事實根據的安全顧慮，也可能導致疫苗接受度下降和疫苗可預防疾病的再次流行。
由于疫苗是給健康的兒童和成人提供的，因此與其他醫(yī)學干預措施相比，對于免疫接種的安全性要求會更高。對健康人群（尤其是嬰兒和學步者）使用的疫苗而言，其不良反應接受程度要大大低于用于治療疾病的藥物（例如化療藥物、抗生素、胰島素等）。 這意味著需要研究導致疫苗接種后比其他藥品少得多的不良事件的可能原因。例如，嚴重的副作用在癌癥化療中普遍存在，接受大劑量阿司匹林治療的人中有10％至30％會出現胃腸道癥狀，這些都可以被我們接受，但是疫苗導致的不良事件，即使是萬分之一的機率，也需要逐個案例地仔細研究。 疫苗安全性的上市前評估 與其他藥品類似，疫苗在獲批上市之前，首先要在實驗室、動物和三個階段的人類臨床試驗中進行廣泛的安全性和功效評估。I期試驗通常涉及較少的受試者，并且僅能夠檢測出非常常見的不良事件。II期試驗通常每個疫苗組招募數百人，例如嬰兒白喉和破傷風類毒素和無細胞百日咳（DTaP）疫苗比較試驗，并提供有關抗原含量、疫苗組分、疫苗配方、連續(xù)劑量的作用以及常見反應的概況。這些數據可以為III期臨床試驗的候選疫苗的選擇提供依據。III期疫苗試驗的樣本量通常是基于功效的考慮，所得的安全性數據取決于樣本量（大約100至100000）和觀察時間（通常<30天）。通常，即使在III期臨床試驗，也只能夠觀察統計出常見的局部和全身反應的發(fā)生率（例如，注射部位腫脹，發(fā)燒，煩躁）。 大多數臨床試驗的實驗設計必須包括對照組（接受安慰劑或替代疫苗），并且在試驗過程中，受試者和研究者都不知道受試者接受的是研究疫苗還是對照組（也就是所謂的雙盲）。這樣根據觀察記錄得到的不良事件進行分析統計比較，可以相對推斷出大多數不良事件和疫苗接種之間是否存在因果關系。 現在，人們對上市前研究的安全性數據的局限性有了更深入的認識。由于上市前研究樣本數量的限制，它們在一定程度上不能檢測到與疫苗接種相關的非常罕見但確實存在的不良事件，因此存在固有的局限性。 比如說，在10,000名受試者參加的試驗中未觀察到不良事件，也只能合理確定該不良事件的實際發(fā)生率應該不會高于1/3333。因此，為了能夠檢測出1/10,000概率的不良反應，至少需要30,000例受試者和30,000例對照組的研究。而如此大規(guī)模的安全性試驗，需要花費大量的研究經費，而這些經費原本可以用于研究更多的候選疫苗。 疫苗安全性的上市后評估 由于在獲得疫苗許可之前可能無法檢測到罕見的、延遲的或僅在某些特定亞群中發(fā)生的不良反應，因此對疫苗安全性進行上市后評估至關重要。 從歷史上看，該評估依靠被動監(jiān)測和流行病學研究，但是最近，上市后的IV期試驗、基于真實世界的研究和預先建立的大型鏈接數據庫增強了研究特定接種后罕見不良事件的能力。這樣的系統可以檢測到特定制造商或特定批次疫苗的不良事件發(fā)生率的變化。 在我國，自 2005 年后已經建立了疫苗異常反應的監(jiān)測系統，這些監(jiān)測系統會及時跟進上報時間、數據、調查和診斷情況。  我國已經建立起較為完善的疫苗異常反應監(jiān)測系統 然而，與上市前隨機試驗的方法學優(yōu)勢相反，疫苗上市后的安全性觀察研究對方法學構成了巨大的挑戰(zhàn)。對于非實驗性設計，禁忌癥導致的混淆尤其需要重視。具體而言，未接種疫苗的人（例如，由于醫(yī)學上的禁忌癥等原因）與接種疫苗的人相比，發(fā)生不良事件的風險可能有所不同。因此，直接比較接種疫苗和未接種疫苗的孩子通常會產生內在的混淆，而要弄清這些混淆的問題，則需要了解多個量化程度較低的因素之間的復雜相互作用。 新冠疫苗大規(guī)模接種過程中的安全性問題 在大規(guī)模疫苗接種過程中，要在短時間內為許多人接種疫苗，至關重要的是要有一個疫苗安全監(jiān)控系統，該系統可以及早發(fā)現潛在的安全問題，以便可以盡快采取糾正措施。 在任何進行大規(guī)模免疫接種的環(huán)境中，免疫接種后都會同時發(fā)生更多的不良事件。因此，重要的是要有可預期的不良事件的背景發(fā)生率，以允許快速評估所報告的不良事件是否導致了接種后的不良事件發(fā)生率高于預期發(fā)生率。 在大規(guī)模疫苗接種過程中，要在短時間內為許多人接種疫苗 強大的疫苗安全監(jiān)控系統的存在對于確保當前市售疫苗的安全性以及快速識別和應對潛在的安全問題至關重要。在大規(guī)模疫苗接種活動中監(jiān)控疫苗安全性尤其重要，在疫苗接種活動中，疫苗接種可能主要在傳統醫(yī)療體系之外進行。 對新冠肺炎大流行后的疫苗接種是全世界有史以來規(guī)模最大、強度最大的疫苗接種安全監(jiān)測工作。在短短不到一年的時間里，世界各國就已經以前所未有的速度批準上市了近10款新冠肺炎疫苗，生產工藝和機制各不相同。由于可能有數十億人接受疫苗接種，因此可以預計在接受疫苗接種的人群中會發(fā)生不良事件。 為了快速發(fā)現任何無法預料的安全問題，各個國家也加強了疫苗安全性監(jiān)測。這些廣泛的國際安全監(jiān)控活動和合作代表了對確保新冠肺炎疫苗安全性的空前承諾，同時也為我們如何改善今后所有疫苗安全性跟蹤提供有效的模型。
疫苗安全性監(jiān)測和評估活動的主要功能是確定免疫后特定的不良事件是否系由疫苗引起。這種因果關系的確定對于指導制定或調整免疫接種政策和不良事件救治以及可能的賠償決定很重要。 因果關系評估可以在個人或人群級別進行。流行病學研究提供了在人群水平上的風險度量，但不能提供證據表明特定疫苗在特定個體中引起了不良事件。除個別特殊情況外，通常不可能在免疫接種后的個別不良事件中推斷因果關系。 可以合理推斷個別情況下的因果關系的情況包括：
更一般的因果關系評估依賴于使用諸如關聯強度，發(fā)現的一致性，時間關系，潛在偏倚和可能的生物學機制之類的標準來權衡不同的證據。 在我國，早在2008年，原衛(wèi)生部就曾頒布《預防接種異常反應鑒定辦法》，規(guī)定如果在疫苗接種過程中出現受種者死亡、嚴重殘疾的，群體性疑似預防接種異常反應的，以及對社會有重大影響的疑似預防接種異常反應，除了在地區(qū)衛(wèi)生行政部門進行調查診斷以外，還會啟動市級或省級專家組的調查程序。
一個不愿意被看到的結果是，“疫苗的安全性存在嚴重問題”，這樣的觀念已經被一些人視為是事實。特別是，各種慢性疾病，如果還沒有找到一個相對明確的病因時，由于相對普遍的免疫接種，使得所有的慢性病和免疫接種之間都變得很容易建立起一種假想的聯系。 誤解1：全細胞百日咳疫苗會導致永久性腦損傷 1974年，Kulenkampff及其同事報告了接受全細胞百日咳疫苗后出現的22例智障和癲癇兒童，新聞媒體隨后進行了大肆報道。在接下來的幾年中，由于擔心不良反應，導致英國兒童的百日咳疫苗接種率從81％下降到31％，并進而導致超過100,000例百日咳病例和36例死亡。Kulenkampff的報告還導致了日本，瑞典和威爾士的免疫接種率下降和百日咳導致的死亡數增加。 然而，隨后許多設計完善的設有對照的研究發(fā)現，接種全細胞百日咳疫苗的兒童中，智力遲鈍和癲癇的發(fā)生率與未接種疫苗的兒童相似。 誤解2：接種后出現的死亡就要歸咎于疫苗接種 如果在接種疫苗后不久發(fā)生死亡，自然就會有一種疑問，即死亡是否是由疫苗引起的。即使調查未發(fā)現任何直接因果關系的證據，懷疑死亡與疫苗接種的關聯也會對疫苗接種計劃產生負面影響。 從歷史上看，嬰兒猝死綜合征（SIDS）在可能與疫苗接種有關方面引起了最大的關注。在1980年代中期，反疫苗組織提出了這樣一種觀念，即全細胞百日咳疫苗可引起SIDS。在1990年代初，當推薦將乙型肝炎疫苗常規(guī)用于新生兒時，一個受歡迎的電視新聞節(jié)目提出了一個問題，即疫苗是否會引起SIDS。 SIDS的高峰期在2到3個月之間，這是嬰兒相對集中接受計劃免疫疫苗的接種時間段。因此，觀察到疫苗接種和SIDS之間的巧合的短暫時間關系并不是意外的。自1990年代初以來，美國的SIDS死亡人數一直在下降，原因有多種，包括建議改變睡眠姿勢。  SIDS曾經被推測和疫苗接種有關聯 大量證據支持以下觀點：疫苗接種與SIDS并非因果相關，包括2003年的報告拒絕包含全細胞百日咳的疫苗與SIDS之間的因果關系，以及同時接種多種疫苗與SIDS之間的因果關系。 再例如，2010年印度的一項HPV示范項目因接到宣傳小組的要求而中止，當時收到報告，說接種HPV疫苗后有四人死亡。2013年12月，中國一家生產商生產的乙肝病毒疫苗接種后死亡的17名嬰兒引起了廣泛的媒體關注和公眾關注，導致該疫苗被暫時停用。在所有這些例子中的調查都發(fā)現死亡不是由疫苗引起的。 在2014-15年美國多州麻疹暴發(fā)中，人們錯誤地將時間先后事件誤認為是因果關系。早期，互聯網上出現了未經證實的由MMR疫苗引起的死亡的說法。這些聲明主要基于可公開獲得的VAERS（疫苗不良事件報告系統）數據。  美國的VAERS系統是一種自愿報告系統，基于VAERS報告的任何有關接種疫苗后死亡的因果關系應謹慎作出判斷 但是，VAERS是一種自愿報告系統，可以接受任何已提交的不良事件報告，而無需判斷它是否是由疫苗引起的。基于VAERS報告的任何有關接種疫苗后死亡的因果主張應謹慎解釋。當FDA和CDC醫(yī)師審查了完整的VAERS報告以及隨附的病歷，尸檢報告和死亡證明時，未發(fā)現任何相關模式表明與MMR疫苗接種有因果關系。 除極少數例外情況（例如過敏反應）外，證據并不表明疫苗接種與死亡之間存在因果關系。除了2003年對SIDS的審查之外，IOM（美國醫(yī)學研究所）先前對VAERS中的死亡報告進行的審查得出的結論是，報告的死亡絕大多數是偶然的，與疫苗接種沒有因果關系。 較新的VSD（疫苗安全數據鏈）研究對1300萬以上的疫苗接種者進行了比較，將接種疫苗的研究人群的死亡率和死因與美國總人口進行了比較。接種疫苗后1或2個月的死亡率低于美國一般人群，并且死亡原因相似，提供了有說服力的證據表明疫苗接種與死亡風險增加無關。 爭議3：接種疫苗會導致癌癥 在1950年代末和1960年代初，用于制造滅活的脊髓灰質炎疫苗，脊髓灰質炎減毒活疫苗和滅活的腺病毒疫苗的猴腎細胞中存在猿猴病毒40（SV40）。后來，研究人員在從某些較為少見的癌癥患者（間皮瘤，骨肉瘤和非霍奇金淋巴瘤）的活檢樣本中發(fā)現了SV40的基因片段，從而導致一些人推測疫苗接種與隨后的癌癥發(fā)展之間存在聯系。  曾經推測用于制造疫苗的猴腎細胞中的SV40病毒會導致人類的癌癥 然而，在已經或未曾接受過脊髓灰質炎疫苗污染的人的癌癥中，也存在SV40的遺傳殘留物；從未接受過SV40污染疫苗的癌癥患者被發(fā)現在其癌細胞中也有SV40的證據；流行病學研究表明，與未接種脊髓灰質炎疫苗的人相比，1955年至1963年間接種脊髓灰質炎疫苗的人患癌癥的風險有所增加。綜合起來，這些發(fā)現不支持1963年以前使用的脊髓灰質炎疫苗中所含的SV40引起癌癥的假說。 還有幾項研究評估了疫苗接種與白血病之間的可能關系。這些研究的結果表明，MMR、DTaP、Td、Hib、乙型肝炎和脊髓灰質炎疫苗與兒童白血病都無關。
生物技術的飛速發(fā)展導致了新疫苗的開發(fā)，并且正在開發(fā)新的遞送技術，例如核酸疫苗和新的佐劑，以允許更多的抗原結合在一起，從而減少注射次數。盡管技術進步和對疫苗獲得許可之前的安全性進行更徹底的評估應可導致開發(fā)更安全的疫苗，但仍將需要全面的上市后安全性監(jiān)控系統。 由于在上市前研究中發(fā)現罕見、延遲發(fā)生的的疫苗安全性問題非常困難，再加上自媒體信息時代，有諸多準確性令人質疑的信息在互聯網上迅速傳播，以及媒體對爭議的熱切關注，較于相對罕見的不良事件，實際上疫苗安全性非常容易成為社會的熱點話題。前不久牛津/阿斯利康和強生公司生產的兩款腺病毒載體疫苗在觀察到的與血栓事件相關后迅速成為互聯網新聞的熱點就是最好的實例。  部分新冠疫苗和血栓疾病的相關性成為熱點話題 對于由疫苗引起的不良反應，臨床和實驗室研究對于確定不良反應的生物學機制至關重要，進而可能導致開發(fā)更安全的疫苗。臨床研究對于制定更安全的疫苗接種方案（包括對以前經歷過不良反應的人進行再接種）也至關重要?；蚪M學和免疫學方面的進展為闡明疫苗不良反應的生物學機制以及為可能具有較高不良反應風險的人群開發(fā)可能的篩選策略提供了特別的希望。  疫苗是預防疾病和死亡最成功、最具成本效益的公共衛(wèi)生工具之一。但是，像所有醫(yī)療干預措施一樣，疫苗并非完全沒有副作用或其他不良后果的風險。及時、可信和有效的監(jiān)控系統，對已發(fā)現的安全問題做出迅速反應的措施，對于預防疫苗接種的不良影響和維護公眾對免疫接種的信心至關重要。 由于免疫接種通常是對健康人進行的，并且經常被推薦或強制執(zhí)行以提供社會和個人保護，因此疫苗必須保持很高的安全標準。疫苗安全性監(jiān)測和研究應能夠敏感地檢測到潛在的極低水平增加的風險，尤其是對于可能導致死亡或永久性殘疾的不良事件。 我們之所以不懈地推進疫苗安全性監(jiān)測，并且應用最新的生物技術以提高疫苗安全性的目的，說到底還是為了提高人類的健康水平，盡可能降低傳染病流行對人類生命健康的影響，對于正在全球范圍內大規(guī)模接種的新冠疫苗來說更是如此。 參考文獻
 華山感染 復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科信息發(fā)布 334篇原創(chuàng)內容 公眾號 |
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