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2019 年世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，全球有超過 3.5 億抑郁癥患者，近十年來增速約 18%。同年，我國泛抑郁人數(shù)超過 9500 萬人，每年造成經(jīng)濟損失 78 億美元。以抑郁癥為代表的心境障礙（effective disorder）已經(jīng)成為對人類健康威脅最大的疾病之一。丘吉爾曾說：“心中的抑郁就像只黑狗，一有機會就咬住我不放?！?對于很多抑郁癥患者來說，如何擺脫這只黑狗便成為了他們一生要面對的問題。除了抑郁癥以外，心境障礙還包括躁狂和雙相障礙 (Bipolar Disorder) 等。這類疾病復(fù)發(fā)率高，藥物起效慢，副作用嚴(yán)重，發(fā)病年齡逐年降低，因此成為全社會關(guān)注的熱點問題。研究表明，心境障礙與神經(jīng)結(jié)構(gòu)可塑性 (neuroplasticity) 損傷密切相關(guān)，具體可表現(xiàn)為神經(jīng)元萎縮、突觸減少和大腦中調(diào)節(jié)情緒的區(qū)域（海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)) 體積縮小等。這也就是為什么勸心境障礙患者 “要堅強” 或 “要樂觀” 往往不能解決任何問題。對于科學(xué)家來說，到底是什么化學(xué)機制控制大腦的神經(jīng)可塑性仍然是一個謎。 
2006 年，RNA 干擾（RNAi）現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)得到了諾貝爾獎的垂青，自此，研究細胞中雙鏈 microRNA（miRNA）對基因表達的調(diào)控功能成為自然科學(xué)的寵兒。最新的神經(jīng)學(xué)研究認(rèn)為，神經(jīng)元突觸可塑性的結(jié)構(gòu)和功能受到包括 microRNAs (miRNAs) 在內(nèi)的多種信號通路的調(diào)節(jié)。因此，通過相關(guān) microRNAs 通路調(diào)控神經(jīng)結(jié)構(gòu)，保留神經(jīng)可塑性的完整度可能是治療心境障礙的有效方法。3 月 5 日，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的兩位科學(xué)家在 Nature 子刊 Translational Psychiatry 發(fā)表了名為 MicroRNA-dependent control of neuroplasticity in affective disorders 的文章，系統(tǒng)性的回顧了到目前為止人類已知的所有對神經(jīng)可塑性起到關(guān)鍵作用的 miRNA。作者認(rèn)為，不斷被發(fā)現(xiàn)的 miRNA 可以成為預(yù)測或確診心境障礙的新的生物學(xué)標(biāo)記，還可為更多靶向藥研究帶來曙光。
RNA 又名核糖核酸，是存在于生物細胞以及部分病毒、類病毒中的遺傳信息載體。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同， RNA 可分為信使 RNA（mRNA）和非編碼 RNA（Non-coding RNA）。顧名思義，信使 RNA 可將遺傳信息從 DNA 傳遞到核糖體，在那里作為蛋白質(zhì)合成模板并決定基因表達蛋白產(chǎn)物肽鏈的氨基酸序列。而這篇論文所討論的 miRNA 為非編碼 RNA。它們可以和信使 RNA 互補讓其沉默或者分解，從而阻止信使 RNA 序列翻譯為蛋白。從從生物學(xué)機理上來說，每種 miRNA 的表達量代表了在某一刻人類體內(nèi)健康或者疾病的信息。在人體研究中，重度抑郁患者和雙向障礙患者的 miRNA 表達往往呈現(xiàn)出異常。截至 2014 年為止，科學(xué)家們在動植物以及病毒中共發(fā)現(xiàn) 28645 個 miRNA 分子，其中與人類鑒定出超過 1900 個 miRNA。miRNA 調(diào)控著人體內(nèi)高達 60% 的蛋白質(zhì)編碼基因，且可在特定的大腦區(qū)域產(chǎn)生作用。在大腦內(nèi)部，miRNA 的一個子集定位于特定的神經(jīng)突觸，并在突觸發(fā)育和神經(jīng)可塑過程中控制著基因的局部表達。因此，它們通過調(diào)節(jié)整個基因網(wǎng)來控制高級大腦功能及大腦發(fā)育期間關(guān)鍵的生物學(xué)過程。
圖 | miRNA 通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路的基因表達，影響與抑郁癥和雙相障礙相關(guān)的行為
作為系統(tǒng)性回顧，本文綜述了動物模型系統(tǒng)中 miRNA 研究的最新進展。這些最新發(fā)現(xiàn)的 miRNA 控制著血清素（5 - 羥色胺）、糖皮質(zhì)激素、神經(jīng)營養(yǎng)因子和 Wnt 的基因表達，而這些神經(jīng)遞質(zhì)和化學(xué)元素又對情緒的調(diào)節(jié)有著決定性的作用。控制血清素（5 - 羥色胺）神經(jīng)傳遞的 miRNA5 - 羥色胺（5-HT）是一種神經(jīng)遞質(zhì)，主要負責(zé)調(diào)解心情、睡眠和食欲。抑郁癥患者發(fā)病時最明顯的特征之一便是大腦內(nèi) 5 - 羥色胺（5-HT）濃度的明顯下降。從上世紀(jì)八十年代開始，五羥色胺再攝取抑制劑 (SSRI) 便成為了最常見的抗抑郁藥種類之一。如氟西?。‵luoxetine） 可以降低突觸前 5 - 羥色胺轉(zhuǎn)運體 (SERT) 的結(jié)合和蛋白水平，從而阻止從突觸間隙重新攝取神經(jīng)遞質(zhì)，并增加其在突觸處的水平。最新的研究表明，有多種 miRNA 控制著 5 - 羥色胺的傳遞，包括 miR-16，miR-34 家族和 miR-135 等。拿 miR-34 家族（miR-34a, b, and c）舉例，它們與重度抑郁 (MDD)、重大生活創(chuàng)傷和認(rèn)知障礙顯著相關(guān)，在心境障礙遺傳圖譜中的差異表達也最為一致。與健康對照組相比，重度抑郁癥患者血液中 miR-34a 和 miR-34b/c 的表達水平升高。而在服用抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑后，miR-34a 的表達顯著下降。
論文中，作者引用了 Lo Iacono 等人的研究結(jié)果稱，長期慢性壓力會誘導(dǎo) miR-34a 的表達，特別是在小鼠大腦的中縫核（raphe nuclei）內(nèi)。中縫核是腦內(nèi)唯一產(chǎn)生 5 - 羥色胺的大本營，可謂牽一發(fā)而動全身。Lo Iacono 等人證實在小鼠大腦中縫核中對 miR-34 進行條件性基因敲除（cKO）可以改變小鼠強迫游泳實驗時的 “不動狀態(tài)”。所謂大小鼠強迫游泳實驗（Forced Swimming Test，F(xiàn)ST）是 Porsolt RD 于 1977 年首次建立的，一般用作評價藥物抗抑郁作用的動物模型。與 Lo Iacono 等人的研究類似，Andolina 等也證明，將 miR-34S 敲除可阻止中縫核激發(fā)，從而在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）和底外側(cè)杏仁核（basolateral amygdala）中釋放 5 - 羥色胺和 γ- 氨基丁酸，減少了小鼠在強迫游泳實驗（FST）中出現(xiàn)的 “不動狀態(tài)”。作者認(rèn)為，miR-34 對調(diào)節(jié)認(rèn)知和情緒反應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)有著重要作用，改變 miR-34 水平可以調(diào)節(jié)個體對壓力的敏感性，這對開發(fā)特定的抗抑郁藥物具有很高價值。調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的 microRNA眾所周知，慢性壓力是可導(dǎo)致心境障礙的主要危險因素。生物學(xué)特性研究認(rèn)為，因糖皮質(zhì)激素受體 (GR) 功能受損，抑郁癥患者多表現(xiàn)為下丘腦 - 垂體 - 腎上腺素軸 (HPA 軸) 功能亢進和糖皮質(zhì)激素水平升高。而 HPA 軸功能正常化可改善抑郁癥狀。因此，發(fā)現(xiàn)更多針對糖皮質(zhì)激素受體信號通路的 miRNA 原理可以改善 HPA 軸功能從而產(chǎn)生抗抑郁作用。論文中作者分別討論了 miR-17–92 簇和 miR-15 兩種可能對 HPA 軸功能產(chǎn)生影響的 RNA。Volk 等人證明在慢性社交挫敗應(yīng)激（CSDS）的情況下，敲除小鼠基底外側(cè)杏仁核中的 miR-15a 會產(chǎn)生很強的抗焦慮作用。在觀察到應(yīng)激小鼠杏仁核 miR-15a 水平升高后，研究人員對 miR-15a 的表達及行為之間的聯(lián)系做了研究。
結(jié)果證明，敲減 miR-15a 之后的動物可以用更少的時間找到迷宮出口。而在遭受慢性社交挫敗的情況下，小鼠所需花費的時間要大幅增加。同樣，遭受童年創(chuàng)傷的受試者末梢血內(nèi)也觀察到 miR-15a 的升高。有趣的是，miR-15a 以 FKBP51 為靶點，F(xiàn)KBP51 是一種已知的因糖皮質(zhì)激素受體（GR）抑制劑，被認(rèn)為與心境障礙有關(guān)。作者認(rèn)為，在未來需要對 miR-15 和壓力導(dǎo)致的心境障礙之間的關(guān)系進行更加充分的研究。調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子的 microRNA腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (BDNF) 是神經(jīng)發(fā)生和發(fā)育、突觸形成、成熟和可塑性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。有研究證明，抗抑郁劑可以引導(dǎo)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生。其他神經(jīng)營養(yǎng)因子如神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白（neuregulins ，NRGs）則通過和 ErBB 受體結(jié)合來促進神經(jīng)發(fā)育和可塑性。在文章中作者分別討論了 miR-101，miR-182 和 miR-323 的功能性。Fiori 等人的研究結(jié)果顯示，在因重度抑郁癥發(fā)作而自殺的個體大腦內(nèi)部，背側(cè)扣帶回皮質(zhì) (ACC) 和外側(cè)韁核（LHb）中 miR-323A、miR-204、miR-320B 和 miR-331 表達上升。其中 MIR-323 調(diào)節(jié)靶分子 ErbB4 的水平。Wang 等試驗也表明，受到慢性社交挫敗應(yīng)激的小鼠在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）和海馬體中的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1 和 ErbB4 的蛋白水平有所降低，而在側(cè)腦室注射神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1（NRG1）可以緩解慢性社交挫敗小鼠的抑郁樣行為。綜上所述，這兩項研究都表明 NRG1-ErbB4 信號通路在抑郁癥中的病理作用，而敲減 miR-323 可能是治療重度抑郁癥的新靶點。作者認(rèn)為，未來應(yīng)該探索 miR-323 可能導(dǎo)致焦慮和抑郁樣行為的神經(jīng)元功能，以及 miR-323 的功能是否由其靶標(biāo) ErbB4 介導(dǎo)。除此之外，作者還討論了 miR-134, miIR-212/132，miR-218, miR-124, miR-214, miR-221 等對心境障礙有潛在影響的 MicroRNA。MicroRNAs 是基因表達的負調(diào)控因子，其生物學(xué)功能對哺乳動物的發(fā)育至關(guān)重要。作者認(rèn)為，直接靶向這些 miRNAs 在心境障礙的治療方面具有巨大的潛力。利用 miRNA 模擬物等分子工具，第三代基因編輯技術(shù)（CRISPR/CAS9）和 AAV / 慢病毒方法可改變 miRNA 在人體內(nèi)的表達，從而對心境障礙進行調(diào)節(jié)。相比傳統(tǒng)改的抗抑郁藥物，靶向 miRNA 不會影響食欲等重要軀體功能，具有一定優(yōu)勢。
當(dāng)然，基于 miRNA 的治療方法還存在著一些重要挑戰(zhàn)。作者從三方面論述了這些挑戰(zhàn)。第一個是一些研究之間相互矛盾的結(jié)果。作者認(rèn)為它們源于動物模型不同的遺傳背景、不同的應(yīng)激模式、不同的腦區(qū)、發(fā)育階段和細胞類型。重要的是，動物模型不能完全反映人類情心境障礙的復(fù)雜癥狀，而且直到最近，大多數(shù)研究都只在雄性動物身上進行。事實上，男性和女性在對壓力的反應(yīng)、臨床表現(xiàn)和對治療反應(yīng)方面有穩(wěn)定差異。正如 Simchovitz-Gesher 和 Soreq 所強調(diào)的那樣，在轉(zhuǎn)錄組水平上研究男女差異尤為重要。最近的研究也表明，大腦中存在著與情緒相關(guān)的性別特異性轉(zhuǎn)錄模式。這些差異被認(rèn)為是由性染色體驅(qū)動的。作者強調(diào)，為了完全破譯 miRNAs 在診斷和治療中的意義，研究人員需要在動物模型中尋找 miRNA 圖譜，并建立不同性別、不同患病程度、對抗抑郁藥 / 情緒穩(wěn)定劑不同反應(yīng)的大型樣本。這將有助于篩選患者特有的易感性，并開發(fā)有效的治療方法。第二個挑戰(zhàn)是很難在動物模型中重現(xiàn)心境障礙的多基因性質(zhì)。作者認(rèn)為未來研究可以利用心境障礙患者來源誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）衍生的神經(jīng)元，通過基因編輯工程靶向 miRNAs 或 miRNA 基因，來更好地理解不同的遺傳因素是如何影響心境性障礙的發(fā)展。最后，作者強調(diào)將 miRNA 模擬物、前體（precursors）、或 miRNA 海綿等化合物成功輸送到大腦內(nèi)仍然具有很高挑戰(zhàn)性。不過，最新的利用外泌體和鼻腔給藥的方法取得了令人振奮的結(jié)果。https://www./articles/s41398-021-01379-7AI 便攜式假肢讓截肢患者運動自如
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