“清明時節(jié)雨紛紛，路上行人欲斷魂”。清明，既是二十四節(jié)氣之一，也是悼念已逝親人的日子。如果你把清明當(dāng)成節(jié)日，那這一天最適合踏青旅游；但如果你把清明當(dāng)作祭日，那這一天最適合掃墓祭奠！親人亡故，多由三大病因：癌癥、心臟病和腦血管病。目前癌癥正在成為人類健康的頭號殺手。來自國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，我們每年新發(fā)癌癥患者400余萬，即平均每天有超過1萬人被確診為癌癥，肺癌、肝癌、上消化道腫瘤及結(jié)直腸癌、女性乳腺癌等是我國主要的惡性腫瘤。其中肺癌位居男性發(fā)病首位，而乳腺癌為女性發(fā)病TOP1。
那么，癌癥與我們神經(jīng)科有啥關(guān)系呢？說來有點復(fù)雜，首先，腦與脊髓、周圍神經(jīng)的腫瘤或者腫瘤轉(zhuǎn)移等能直接造成神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，但這應(yīng)屬于神經(jīng)外科或腫瘤科的診治范圍，不在我們神經(jīng)內(nèi)科探討之列。本期的重點是討論那些非腫瘤直接浸潤或轉(zhuǎn)移所致的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，我們稱之為：副腫瘤綜合征！什么是副腫瘤綜合征呢？副腫瘤綜合征(Paraneoplastic syndromes ，PNS)是一種與腫瘤（通常是惡性）相關(guān)聯(lián)的狀態(tài)，是由于腫瘤的遠隔效應(yīng)所致的罕見的免疫介導(dǎo)性疾病，沒有腫瘤轉(zhuǎn)移、感染、缺血或代謝障礙的證據(jù)，這種情況可在腫瘤診斷之前、之后或同時出現(xiàn)。副腫瘤綜合征可影響神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌腺和皮膚等，本期所說的副腫瘤綜合征特指神經(jīng)系統(tǒng)-副腫瘤綜合征，該綜合征可以累及中樞和周圍神經(jīng)的任何部位，包括神經(jīng)肌肉接頭和肌肉。 副腫瘤綜合征是如何發(fā)生的呢？比較一致的觀點是，腫瘤細胞能夠異位表達通常只在神經(jīng)系統(tǒng)中表達的抗原，當(dāng)機體抗腫瘤免疫時，由于腫瘤抗原與神經(jīng)抗原是相同的，免疫系統(tǒng)便錯誤攻擊了神經(jīng)抗原，最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生功能障礙。 但現(xiàn)在的問題是，很多腫瘤都表達腫瘤抗原，但僅僅一小部分腫瘤患者發(fā)生副腫瘤。這種低外顯率的原因不清楚。有研究顯示，副腫瘤患者的腫瘤抗原發(fā)生突變，破壞了癌抗原的免疫耐受，從而導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)，其中一些患者也影響神經(jīng)系統(tǒng)。另外，抗原提呈需要患者MHC分子與腫瘤抗原的相容性，而有限的相容性是副腫瘤低發(fā)生率和外顯率低的另一個潛在原因。抗體是副腫瘤綜合征的標(biāo)記物。與副腫瘤綜合征相關(guān)的抗體分兩大類：一組抗體如抗ANNA-1（antineuronal nuclear antibody type 1），即抗Hu，其靶向神經(jīng)元核蛋白，當(dāng)檢測到這種抗體時，幾乎總是表明該疾病是副腫瘤性。但這種抗體并不直接致病。神經(jīng)功能障礙是由細胞毒性T細胞介導(dǎo)的，常導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)元損傷和死亡，因此這類副腫瘤綜合征對免疫治療反應(yīng)不佳；另一組抗體以神經(jīng)元細胞表面或突觸上的蛋白質(zhì)或受體為靶點，這些抗體通過直接與靶抗原相互作用介導(dǎo)神經(jīng)元功能障礙，此類副腫瘤綜合征，對免疫治療反應(yīng)良好。 副腫瘤綜合征分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型，經(jīng)典型綜合征與腫瘤的關(guān)聯(lián)性非常強（>80%），其抗體針對的靶抗原位于細胞內(nèi)，稱為癌抗原，這組綜合征包括邊緣性腦炎，腦脊髓炎，小腦變性，斜視眼陣攣，感覺和運動神經(jīng)元病，慢性胃腸道假性梗阻，肌無力綜合征和皮肌炎等；非經(jīng)典綜合征與腫瘤的關(guān)聯(lián)性為50%左右，其抗體主要針對神經(jīng)細胞表面受體或離子通道，這組綜合征即大家熟知的抗NMDAR腦炎，抗LGI1腦炎等。 基于神經(jīng)綜合征的類型，是否發(fā)現(xiàn)腫瘤以及抗體的陽性與否，2004年Graus等制定了副腫瘤綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)將副腫瘤綜合征分為確診和可能兩個層次，具體如下圖。需注意的是，無論是經(jīng)典還是非經(jīng)典的綜合征，如果血/腦脊液中檢測到特征性的癌神經(jīng)抗體，即使當(dāng)前尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤，也可確診。 副腫瘤綜合征的診斷需遵循一定的流程進行。首先，通過詳細的病史和仔細的查體確定是那種神經(jīng)綜合征，如：腦炎，小腦性共濟失調(diào)，或僵人綜合征；然后選擇合適的輔助檢查為診斷副腫瘤提供線索。如腦脊液細胞數(shù)增多支持腦炎，磁共振顯示顳葉內(nèi)側(cè)T2高信號提示為邊緣性腦炎，另外通過電生理檢查明確LEMS、MG、 Isaacs綜合征或感覺神經(jīng)元病等；其次，根據(jù)臨床信息，有針對性的選擇合適的抗體檢測panel，如擬診MG者選擇查抗AchR/MusK等；最后，嚴(yán)格篩查腫瘤，進行全身各系統(tǒng)評估，包括胸、腹、盆腔CT+增強，以及血清腫瘤標(biāo)記物如CA125、CA15-3、PSA、CEA等。如未檢出腫瘤則應(yīng)定期隨訪，比如年輕女性發(fā)生抗NMDAR腦炎，往往提示卵巢畸胎瘤， 如果系統(tǒng)評估后仍未發(fā)現(xiàn)，則需每隔3-6個月篩查（盆腔MRI增強和經(jīng)陰道超聲），至少3年。需注意的是，若惡性腫瘤患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變，不能只考慮副腫瘤綜合征。腫瘤的壓迫或浸潤，放化療的毒副作用（多發(fā)生在數(shù)月或數(shù)年后）以及因免疫抑制導(dǎo)致的病毒感染均可損傷周圍神經(jīng)。為了鑒別這些不同機制，有必要重點評估發(fā)生神經(jīng)病變的具體部位，如脊髓前角運動神經(jīng)元，感覺神經(jīng)節(jié)，神經(jīng)根/叢，顱/周圍神經(jīng)，神經(jīng)肌肉接頭；損害的細胞結(jié)構(gòu)是：神經(jīng)元細胞體，軸索還是髓鞘；當(dāng)然，腫瘤的性質(zhì)不同，對周圍神經(jīng)的損傷機制亦存在差異，如非何杰金淋巴瘤較實體腫瘤更易發(fā)生神經(jīng)浸潤。
關(guān)于副腫瘤綜合征的治療，篩查腫瘤，抗癌治療是根本。對于非經(jīng)典型副腫瘤綜合征，免疫治療通常有效，首選IVIg，血漿置換和激素，二線治療可選用利妥昔單抗。對于嚴(yán)重，難治者可試用環(huán)磷酰胺。Mayo Clinic治療抗NMDAR腦炎和 邊緣性腦炎的方案如下： 對于經(jīng)典型副腫瘤綜合征，可試用激素和環(huán)磷酰胺進行免疫治療，但往往效果欠佳，因此針對腫瘤的治療以及對癥支持治療也許更重要。各種副腫瘤綜合征的治療效果如下：經(jīng)典型副腫瘤綜合征往往預(yù)后不佳。非經(jīng)典型副腫瘤綜合征雖然預(yù)后較好，但也存在復(fù)發(fā)的問題，如抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)率為9-40%，抗LGI1腦炎復(fù)發(fā)率為35%。判斷是否復(fù)發(fā)，一般依據(jù)以下幾個方面：1）當(dāng)先前的自身免疫性腦炎癥狀惡化，或出現(xiàn)新的癥狀，應(yīng)考慮復(fù)發(fā)，當(dāng)然，也需要首先排除免疫抑制后繼發(fā)CNS感染可能；2）通過詳細的病史詢問和查體，并重復(fù)頭顱影像學(xué)和CSF檢測來進一步確認。如果CSF細胞數(shù)增多，頭顱影像學(xué)有新發(fā)異常，則強烈提示復(fù)發(fā)；3）如果已經(jīng)控制的癲癇出現(xiàn)新的癇性發(fā)作需考慮復(fù)發(fā)；4）通過比較CSF抗體滴度變化，對判斷抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)有一定幫助 。確定復(fù)發(fā)后，可重復(fù)原先有效的免疫治療方案，或采用利妥昔單抗治療；對于抗LGI1腦炎，一般對激素仍敏感，可首先加量，然后逐漸遞減，緩慢減量。 副腫瘤綜合征，最常見的相關(guān)腫瘤為小細胞肺癌（SCLC）。2015年《Neurology》發(fā)表的一項前瞻性研究顯示，SCLC患者副腫瘤綜合征發(fā)生率為9.4%，多為LEMS，感覺神經(jīng)元病和邊緣性腦炎。這些患者中，大部分（87%）抗體檢測陽性，其中SOX2占62.5%，HuD（41.7%），P/Q VGCC（50%），其它抗體有GABAbR（12.5% ）、N-VGCC（20.8%），而抗GAD65, amphiphysin，Ri，CRMP5, Ma2, Yo, VGKC, CASPR2, LGI1和NMDAR罕見（均<5%） 。凡事有利有弊，小細胞肺癌出現(xiàn)副腫瘤綜合征也不一定是壞事！因副腫瘤綜合征常發(fā)生在腫瘤診斷之前，且在腫瘤早期或尚未擴散，這樣，副腫瘤綜合征的診斷可為及時發(fā)現(xiàn)腫瘤并盡早啟動抗腫瘤治療提供了重要的機會，從而大大 改善預(yù)后，此屬于不幸中的萬幸！有關(guān)副腫瘤綜合征的內(nèi)容還有很多，限于篇幅，本期先談這么多，下期繼續(xù)！適逢清明，謹以此文祭奠和悼念春節(jié)前因肺癌去世的岳父！8年前因肝癌去世的姐夫！20多年前因胃癌去世的父親！ 他們都是我生命中最重要的人，我懷念他們！ 為什么會有這么多癌？為什么幾乎每個家庭都會遭遇癌？這真是個一言難盡欲哭無淚的心酸話題！有人說，污濁的空氣會導(dǎo)致肺癌，不潔的水源和飲食會導(dǎo)致肝癌和胃癌，其實原因也沒這么簡單，詳情還是留待腫瘤專家去評說吧！
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