9月6日，2018醫(yī)學(xué)事務(wù)領(lǐng)導(dǎo)人高峰論壇與CMAC2018——“洞見醫(yī)學(xué)，數(shù)贏未來 - 第三屆中華醫(yī)學(xué)事務(wù)年會”之國內(nèi)藥企專場相繼在上海召開，超過600位同仁圍繞大數(shù)據(jù)環(huán)境下的真實世界研究（RWS）、上市后臨床研究、數(shù)據(jù)驅(qū)動循證之源等議題做了深入探討，并共同見證了《真實世界研究實踐專家共識》的發(fā)布。

RWS實踐版指南及共識發(fā)布，助力臨床證據(jù)質(zhì)量提升
近年來，RWS日益受到監(jiān)管部門和臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，特別是在由吳階平醫(yī)學(xué)基金會腫瘤醫(yī)學(xué)部主委吳一龍教授牽頭撰寫的《真實世界研究指南》發(fā)布后，這一研究理念獲得了廣泛認(rèn)可與共識，愈來愈多的被運用于臨床醫(yī)療決策領(lǐng)域。
然而目前業(yè)界對于RWS的認(rèn)識和理解還存在一定程度的誤區(qū)，這些問題導(dǎo)致RWS證據(jù)的錯誤使用，讓過度依賴真實世界證據(jù)和錯誤忽略真實世界證據(jù)并存。要解決這些問題，就需要清晰地認(rèn)識和正確理解真實世界研究的實質(zhì)。
《真實世界研究實踐專家共識》于9月6日在上海發(fā)布
基于這種情況，第三屆中華醫(yī)學(xué)事務(wù)年會(CMAC)9月上海專場組委會在大量實踐調(diào)研的基礎(chǔ)上，發(fā)布了《真實世界研究實踐專家共識》，從國內(nèi)外RWS現(xiàn)狀等基本問題談起，探索了RWS目前存在的誤區(qū)、流程、應(yīng)用場景等問題。希望通過開展RWS，將我國真實世界條件下獲取到的海量醫(yī)療數(shù)據(jù)形成真實世界證據(jù)，讓高質(zhì)量的真實世界證據(jù)成為最佳臨床證據(jù)，解決我國臨床證據(jù)不足的現(xiàn)狀，提升國際學(xué)術(shù)地位。


一、國內(nèi)外真實世界研究現(xiàn)狀
1. 國內(nèi)利用真實世界證據(jù)開展的研究與探索
通過關(guān)鍵詞“真實世界證據(jù)”、“真實世界研究”等關(guān)鍵詞檢索知網(wǎng)全網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，根據(jù)摘要信息初步篩選2008-2017 年近十年發(fā)表的144 篇文獻(xiàn)，根據(jù)文章內(nèi)容深入分析后，最終納入75 篇文獻(xiàn)。根據(jù)文獻(xiàn)發(fā)表的時間以及文獻(xiàn)主題內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)我國真實世界研究應(yīng)用主要集中在中醫(yī)藥領(lǐng)域，包括中醫(yī)藥臨床研究、中藥上市后再評價、中藥臨床用藥與實效分析、患者臨床特征分析等多個方面，真實世界研究理論與方法研究、倫理討論、真實世界研究決策應(yīng)用等方面的研究探索相對較少[1]（見圖1）。

2. 國內(nèi)外對比分析
我國目前對真實世界證據(jù)沒有明確界定，監(jiān)管機構(gòu)尚未認(rèn)識到真實世界證據(jù)的重要性。我國真實世界證據(jù)理論和基礎(chǔ)原理方面的研究較為薄弱，與歐美等發(fā)達(dá)國家存在一定差距，國外在理論研究的基礎(chǔ)上，開始推進(jìn)真實世界研究在科學(xué)決策中的應(yīng)用發(fā)展，開發(fā)了真實世界證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)研究方法等。在真實世界證據(jù)發(fā)展與應(yīng)用層面主要體現(xiàn)在：1）提高真實世界證據(jù)與醫(yī)療信息化的聯(lián)動發(fā)展，將這種發(fā)展上升到國家立法層面，在醫(yī)藥信息化的背景下進(jìn)一步開發(fā)真實世界證據(jù)的使用價值；2）利用真實世界證據(jù)作為衛(wèi)生及藥監(jiān)部門的監(jiān)管決策依據(jù)，用于醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管與決策的科學(xué)性、合理性，促進(jìn)其科學(xué)合理地輔助決策，進(jìn)一步擴(kuò)展真實世界證據(jù)的使用范圍，促進(jìn)監(jiān)管
部門主動監(jiān)管模式的建立；3）借鑒國外經(jīng)驗，推動制定配套的標(biāo)準(zhǔn)與應(yīng)用指南。
二、RWD、RWS 及RWE 的概念及其關(guān)系
1. 真實世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）真實世界數(shù)據(jù)是指從傳統(tǒng)臨床試驗以外，定期從不同來源收集的患者健康狀態(tài)和/ 或提供的保健服務(wù)相關(guān)的數(shù)據(jù)。真實世界數(shù)據(jù)來源非常廣泛，其既可以是研究數(shù)據(jù)，即以特定目的開展的觀察性研究數(shù)據(jù)，以及基于真實醫(yī)療條件開展的干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)；也可是非研究數(shù)據(jù)[2]（見表 1）

2. 真實世界數(shù)據(jù)、真實世界研究與真實世界證據(jù)
真實世界證據(jù) (real world evidence，RWE) 是源于在特定研究背景下對真實世界數(shù)據(jù)的進(jìn)一步匯總分析，獲得能夠證明醫(yī)藥產(chǎn)品安全性或有效性的證據(jù)，而這一研究過程稱為真實世界研究(real world study，RWS)。
FDA 強調(diào)無論前瞻性或回顧性收集的RWD 轉(zhuǎn)換為RWE，均需要良好的研究設(shè)計和研究方案及分析計劃，三者之間的關(guān)系[3] 見圖2

三、真實世界研究目前存在誤區(qū)
1. 真實世界研究與傳統(tǒng)臨床試驗
傳統(tǒng)臨床試驗的核心是隨機化對照試驗設(shè)計，即將受試個體進(jìn)行試驗組和對照組的隨機分配，以避免個體差異對試驗的影響，然后對受試樣本進(jìn)行特定的試驗干預(yù)以獲取臨床試驗證據(jù)； “真實世界研究”涉及到干預(yù)性研究和觀察性研究兩種類型，多數(shù)情況下是觀察性研究（見圖2）；“真實世界證據(jù)”并非要去取代傳統(tǒng)的臨床試驗證據(jù)在藥物評審中的地位，而是提供一種新的補充證據(jù)，二者的比較見圖3 及表2。


2. 真實世界研究= 觀察性研究
真實世界研究有時會被簡單的理解為觀察性研究，這種認(rèn)識并不全面，從本質(zhì)上講，研究問題決定了研究設(shè)計，研究設(shè)計決定數(shù)據(jù)獲取方式和過程。盡管真實世界數(shù)據(jù)來自于真實條件下的數(shù)據(jù)，這不代表研究設(shè)計只能基于觀察性研究。
3. 真實世界數(shù)據(jù)都是醫(yī)療大數(shù)據(jù)
醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)（big data in medicine）涵蓋范圍廣泛，尚缺乏統(tǒng)一和公認(rèn)的大數(shù)據(jù)分類系統(tǒng)，根據(jù)數(shù)據(jù)收集內(nèi)容的差異，可分為：①常規(guī)醫(yī)療數(shù)據(jù)，包括個人健康和醫(yī)療數(shù)據(jù)（如人口社會學(xué)特征、診斷、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、醫(yī)囑、手術(shù)、成本數(shù)據(jù)等），即我們通常所指的醫(yī)療大數(shù)據(jù)（healthcarebig data），其典型實例包括醫(yī)院電子病歷庫（EMR）等；②在部分或全部收集常規(guī)醫(yī)療數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)特定研究目的收集生物標(biāo)本檢測的檢測數(shù)據(jù)（如基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)檢測等）[2]。從本質(zhì)上講，醫(yī)療大數(shù)據(jù)滿足真實世界數(shù)據(jù)的所有特征，屬于真實世界數(shù)據(jù)。但真實世界數(shù)據(jù)涵蓋的范疇顯然比醫(yī)療大數(shù)據(jù)更廣。其中一個核心要素是：真實世界數(shù)據(jù)并不一定要求數(shù)據(jù)達(dá)到海量，也不一定強調(diào)數(shù)據(jù)的多樣性等。
4. 真實世界研究屬于低級別研究證據(jù)
我們處在循證實踐與決策的時代，研究證據(jù)是提高臨床和醫(yī)療決策效率的核心基礎(chǔ)。真實世界研究的結(jié)果用于臨床和醫(yī)療決策時被稱為真實世界證據(jù)。一部分人認(rèn)為，真實世界缺少嚴(yán)格的方法學(xué)控制，研究結(jié)果存在較大偏倚，故完全忽略真實世界證據(jù)。實際上，這種理解是片面的，循證醫(yī)學(xué)最佳研究證據(jù)不一定都來自于RCT（隨機對照試驗）。首先，針對不同的臨床醫(yī)療具體問題，最佳研究證據(jù)可能存在差異，最佳證據(jù)的判斷首先要區(qū)分臨床研究問題，針對不同研究問題，最佳證據(jù)來源可有不同。其次，即便針對同一研究問題，研究設(shè)計不完全代表證據(jù)的強弱。
四、真實世界研究流程
真實世界研究遵循臨床研究的基本準(zhǔn)則和規(guī)范，真實世界研究環(huán)境和數(shù)據(jù)來源越復(fù)雜，研究設(shè)計、數(shù)據(jù)處理和分析技術(shù)越復(fù)雜，真實世界研究流程見圖4

注：
1. 臨床問題
臨床問題可分為背景問題（background question）和前景問題（foreground question），背景問題是關(guān)于疾病的一般知識性問題，如“什么是腎病綜合征”，“肝硬化治療藥物有哪些”等，前景問題是醫(yī)生在診斷和治療患者的過程中遇到的實際問題，如“結(jié)核性心包炎是否需要糖皮質(zhì)激素治療？”等，前景問題是循證臨床實踐中的主要問題，主要分為病因、診斷、治療和不良反應(yīng)4 類問題。
2. 循證“PICO”原則
在遇到臨床問題時，要根據(jù)“PICO”原則將問題翻譯成可檢索可回答的問題（分解后的PICO 常作為檢索時的關(guān)鍵詞）。
P（patient/population）：患者的臨床特征；
I（intervention or exposure）：關(guān)注的處理措施或暴露因素；
C（comparison）：對照措施，如果是診斷性研究，通常為“金標(biāo)準(zhǔn)”；
O（outcome）：關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)
3. 舉例：
3.1 臨床問題：結(jié)核性心包炎患者是否需要用糖皮質(zhì)激素治療？
3.2 PICO 原則：
P- 成人結(jié)核性心包炎患者
I- 抗癆+ 糖皮質(zhì)激素治療
C- 單純抗癆
O- 死亡
3.3 可回答的問題：糖皮質(zhì)激素能否降低成人結(jié)核性心包炎患者的死亡風(fēng)險？
五、真實世界研究的基本設(shè)計
1. 真實世界研究常見類型
FDA 強調(diào)：真實世界證據(jù)= 真實可靠的數(shù)據(jù)+ 嚴(yán)格的研究設(shè)計+ 正確統(tǒng)計分析，真實世界研究常見類型，具體見圖5

RWS 包括試驗性研究設(shè)計和觀察性研究設(shè)計兩種類型，試驗性研究設(shè)計包括實效性隨機對照試驗、整群隨機對照試驗、適應(yīng)性臨床試驗等；RWS 多數(shù)情況下是觀察性研究，如新藥上市以后考察其治療效果和安全性的Ⅳ期臨床試驗，或者針對人群的前瞻性調(diào)查研究等。觀察性RWS 根據(jù)原始數(shù)據(jù)是否基于特定研究目的分為兩類: 一類是基于具體的研究假設(shè)收集數(shù)據(jù)開展研究，如患者登記研究，第二類是在已有的數(shù)據(jù)庫基礎(chǔ)上（如醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)、醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)庫、民政部門和公共衛(wèi)生部門的出生/ 死亡登記、公共衛(wèi)生調(diào)查和公共健康監(jiān)測數(shù)據(jù)等）設(shè)定研究假設(shè)，然后利用數(shù)據(jù)庫已有數(shù)據(jù)開展研究[4]。觀察性設(shè)計包括橫斷面研究、隊列研究（前瞻性、回顧性或雙向設(shè)計）、病例- 對照研究及其衍生設(shè)計（如巢式病例- 對照、病例- 隊列研究）等常用的設(shè)計類型。此外，一些更新的設(shè)計（如續(xù)斷性時間序列）[5] 也被用于觀察性真實世界研究。
2. 前瞻性研究舉例——患者登記研究
登記研究（registry study），又稱患者登記研究，是以臨床治療或衛(wèi)生政策制定為研究目的，采用觀察性研究方法來收集一致性數(shù)據(jù)的組織系統(tǒng)，用于評估某種疾病、狀態(tài)或者暴露人群的特定結(jié)局[4]。
2.1根據(jù)研究對象不同，患者登記研究大致可分為3類（表3）

2.2 患者登記研究的主要應(yīng)用
2.2.1 流行病學(xué)特征和病因研究 通過開展特定疾病人群的登記研究了解疾病情況和分布特征，如我國開展的國家腫瘤登記、國家血友病登記等；患者登記也是病因研究的重要工具，尤其是對生活行為習(xí)慣、環(huán)境因素等患者自報變量與結(jié)局的相關(guān)性研究。
2.2.2 治療相關(guān)問題 患者登記研究在治療領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中于以下幾個方面：治療方式和模式調(diào)查，尤其是對于干預(yù)復(fù)雜的疾病[20]；治療依從性和相關(guān)影響因素；現(xiàn)有診療過程中未滿足的需求調(diào)查；實際療效和比較效果分析；對納入人群的限制較少、可能存在多種合并癥和合并用藥情況；治療安全性及其影響因素分析；治療異質(zhì)性分析等。
2.2.3 預(yù)后與預(yù)測問題 可探索疾病發(fā)展的相關(guān)預(yù)后因素，也可基于多種預(yù)后因素建立風(fēng)險預(yù)測模型。我國在多個領(lǐng)域開展了基于預(yù)后問題的患者登記研究，如急性中風(fēng)患者預(yù)后研究、急性冠脈事件預(yù)后研究、乙肝孕婦預(yù)后研究等。
2.2.4 醫(yī)療政策問題 一方面可開展與醫(yī)療費用和成本相
關(guān)的衛(wèi)生/ 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，患者登記可獲得患者完整診療過程和轉(zhuǎn)歸結(jié)局，又可獲得相關(guān)費用信息。另一方面，開展臨床醫(yī)療質(zhì)量評價，特別是在干預(yù)復(fù)雜、目標(biāo)結(jié)局多元化的情況下，多來源和多維度的信息可全面評價某項醫(yī)療政策對醫(yī)療質(zhì)量的影響。
2.2.5 特殊考慮 臨床試驗不符合倫理要求而無法實施的情況采用患者登記研究，如少數(shù)醫(yī)療器械的臨床研究與評價中，由于無法設(shè)立相關(guān)對照，而采用器械登記研究方式。此外，罕見病治療也是基于注冊登記開展研究。
2.3 患者登記研究流程（圖5）

2.3.1 明確研究目的 在策劃研究時，首先需要明確擬解決的科學(xué)問題，是一個問題還是多個問題，多個問題還需明確主要問題和次要問題。同時評估這些研究問題能被回答的可行性。
2.3.2 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建流程（圖6）
構(gòu)建患者登記數(shù)據(jù)庫是開展患者登記的核心內(nèi)容，涉及兩個重要方面，即人和數(shù)據(jù)（圖6）

2.3.2.1 研究對象的招募與管理
（1）確定目標(biāo)人群 目標(biāo)人群大致有以下3 類：①診斷為特定疾病、出現(xiàn)特定結(jié)局或具備某種狀態(tài)的人群；②涉及某種具體暴露的人群，這里的“暴露” 是廣義的概念，包括服藥、使用醫(yī)療器械、診療流程或者其它醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)；③參與某種疾病管理方案、質(zhì)量控制措施或者評估計劃的人群。在確定了患者類型后，需要進(jìn)一步明確患者的分布和范圍，以及明確的納入標(biāo)準(zhǔn)。
（2）如何招募目標(biāo)患者 ①招募個體患者，如招募被診斷為某種罕見疾病的個體；②招募醫(yī)生，即在該醫(yī)生處就診的所有目標(biāo)個體都被納入研究；③招募醫(yī)院，即在該醫(yī)院就診的所有目標(biāo)個體都被納入研究，最終目的是為了獲得偏倚較小的代表性人群。連續(xù)性納入是常用的入組方法，可減少選擇偏倚。
（3）樣本量計算 對于患者登記而言，根據(jù)研究目的不同，不一定需要進(jìn)行樣本量的估算，在有明確的研究目的且需要樣本量計算時，登記樣本量計算主要考慮主要結(jié)局指標(biāo)、登記的時間安排、臨床效應(yīng)的大小、研究設(shè)計、擬分析的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和預(yù)算影響。
（4）患者的隨訪和維持 如何進(jìn)行登記的隨訪和維持是保障研究質(zhì)量的關(guān)鍵，常用的隨訪方法有多種，如電話隨訪、網(wǎng)絡(luò)隨訪等。為減少失訪發(fā)生，在常見的隨訪方法上可能還需要采用多種技巧提高患者在隨訪期間的應(yīng)答率。如對研究人員定期開展培訓(xùn)會，加強項目進(jìn)展的溝通和宣傳；對參與研究的各個研究地點或者醫(yī)生開展定期數(shù)據(jù)質(zhì)量評價和反饋；采用專門調(diào)查人員協(xié)助臨床醫(yī)生追蹤患者；共享數(shù)據(jù)資源，提高研究人員的積極性等。
2.3.2.2 數(shù)據(jù)的收集與管理
建立高質(zhì)量的患者登記數(shù)據(jù)庫需要嚴(yán)格的數(shù)據(jù)收集和管理流程，見圖7

（1）制作病例報告表（case report form，CRF） 制作CRF 是臨床研究的重要內(nèi)容，首先應(yīng)根據(jù)研究目的篩選數(shù)據(jù)要素，常見的數(shù)據(jù)要素包括：研究對象聯(lián)系信息、納入標(biāo)準(zhǔn)、疾病史、環(huán)境暴露、人口社會學(xué)特征、醫(yī)療服務(wù)提供者特征、經(jīng)濟(jì)學(xué)信息、主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)等。對于數(shù)據(jù)要素的選擇除了研究對象聯(lián)系信息、納入標(biāo)準(zhǔn)等必要項目外，主要應(yīng)平衡研究目標(biāo)和資源。在資源有限的情況下，CRF 過于冗繁，如隨訪次數(shù)過多或者隨訪期過長，都可能導(dǎo)致明顯的數(shù)據(jù)缺失和研究對象拒答，降低數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量。
（2）制定標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集手冊至少應(yīng)包含以下內(nèi)容：研究計劃書、患者納入排除標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)收集工具、數(shù)據(jù)要素的定義和規(guī)則、患者識別號的產(chǎn)生和分配規(guī)則、重復(fù)記錄的預(yù)防和處理、CRF 使用者手冊等。
（3）倫理審批 雖然患者登記研究沒有人為干預(yù)患者接受何種醫(yī)療措施，但仍需將研究方案提交當(dāng)?shù)貍惱韺彶槲瘑T會（institutional review board，IRB）接受審查和批準(zhǔn)。對于多中心研究，建議在各中心均提交方案至當(dāng)?shù)貍惱韺彶槲瘑T會以供審查；對于無倫理委員會的單位，一般可由項目負(fù)責(zé)單位完成倫理審查。由于需要前瞻性收集患者數(shù)據(jù)，患者登記研究需研究對象簽署患者知情同意書，說明此次調(diào)查的數(shù)據(jù)和從其他來源獲得的供研究使用的患者數(shù)據(jù)等相關(guān)內(nèi)容。同時應(yīng)特別注意隱藏患者個人信息，采取措施保障患者隱私和數(shù)據(jù)安全。
（4）數(shù)據(jù)來源及收集/ 提取方法
①數(shù)據(jù)來源及收集 根據(jù)研究目的和計劃，數(shù)據(jù)來源可分為主要數(shù)據(jù)和次要數(shù)據(jù)。前者主要是指與登記目的直接相關(guān)的數(shù)據(jù)，需要通過事先制定標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集方法主動性收集。后者主要指與登記主要目的以外另需收集的數(shù)據(jù)，可通過整合已有數(shù)據(jù)庫獲得，如 HIS/EMR 數(shù)據(jù)庫、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫、人口出生/ 死亡登記等。根據(jù)數(shù)據(jù)收集對象的不同，數(shù)據(jù)來源也可分為：需要向患者主動收集的新數(shù)據(jù)；臨床醫(yī)生或病歷系統(tǒng)中新的或已存在的數(shù)據(jù)；醫(yī)療輔助系統(tǒng)中存在的其他數(shù)據(jù)，如實驗室檢查。第一種屬于患者自報數(shù)據(jù)，后兩種屬于醫(yī)生或醫(yī)院報告數(shù)據(jù)。一般情況，患者自報數(shù)據(jù)需要主動性收集，醫(yī)生或者醫(yī)院報告數(shù)據(jù)可來自已有的醫(yī)院管理數(shù)據(jù)庫。
②數(shù)據(jù)提取 由于患者登記的部分?jǐn)?shù)據(jù)可能來自已有的數(shù)據(jù)庫，所以需要將部分?jǐn)?shù)據(jù)從各種管理檔案或者數(shù)據(jù)庫中提取出來。數(shù)據(jù)提取與回顧性觀察性研究類似，需要明確指標(biāo)定義、規(guī)范化培訓(xùn)調(diào)查員、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)提取工具、采用重復(fù)錄入的方式報告數(shù)據(jù)提取的準(zhǔn)確率。從紙質(zhì)病歷或者EMR 系統(tǒng)中提取數(shù)據(jù)是常見的提取方式，然后將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成登記所需格式，再上傳到登記數(shù)據(jù)庫。
（5）數(shù)據(jù)錄入 多種數(shù)據(jù)錄入方式可供選擇，包括紙質(zhì)CRF 填寫后再錄入登記數(shù)據(jù)庫、電子 CRF 直接錄入、移動客服端（如微信、app）錄入、語音錄入、掃描錄入等。不同錄入方式的選擇主要取決于數(shù)據(jù)要素的數(shù)量、參與的研究單位數(shù)、研究單位的分布、登記的研究時間跨度、隨訪頻率等因素，雙錄入和報告錄入一致率是保障數(shù)據(jù)錄入質(zhì)量的有效手段。
（6）數(shù)據(jù)清理和儲存 數(shù)據(jù)清理是對數(shù)據(jù)核查和糾錯過程。首先應(yīng)提前制作數(shù)據(jù)清理手冊，包括需要清理的變量、預(yù)設(shè)的邏輯問題、數(shù)據(jù)的參考值范圍等；其次，在數(shù)據(jù)錄入時基于數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)開展第一次自動數(shù)據(jù)清理，然后再對獲
得數(shù)據(jù)進(jìn)行人工數(shù)據(jù)清理；對可疑的問題生成數(shù)據(jù)質(zhì)疑報告，返回數(shù)據(jù)收集單位進(jìn)行核實和更正；最后進(jìn)行數(shù)據(jù)編碼，并儲存數(shù)據(jù)。
3. 基于現(xiàn)存數(shù)據(jù)庫的研究（回顧性研究）
基于現(xiàn)存數(shù)據(jù)庫（Existing database）開展研究：臨床、管理或其他研究建立的數(shù)據(jù)庫，如：電子病例數(shù)據(jù)庫、醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)、自動上報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫、健康調(diào)查數(shù)據(jù)庫、死亡和出生記錄數(shù)據(jù)庫、人口普查數(shù)據(jù)庫?；仡櫺詳?shù)據(jù)庫的特點：（1）非研究數(shù)據(jù)庫，用于研究面臨諸多挑戰(zhàn)（數(shù)據(jù)庫的共享、數(shù)據(jù)庫質(zhì)量、不同數(shù)據(jù)庫能提供的可用信息）；（2）研究假設(shè)基于已有數(shù)據(jù)，需考慮能解決的臨床問題；（3）具備醫(yī)療大數(shù)據(jù)的特征，核心是如何挖掘和清理。

4. 其它常見研究設(shè)計應(yīng)用類型
沒有任何一種設(shè)計一定優(yōu)于其他設(shè)計，每種設(shè)計都有優(yōu)勢和不足。沒有任何一種研究設(shè)計能回答所有的研究問題，相同的研究問題可以采用不同的設(shè)計來解決。核心問題是，研究設(shè)計的選擇首先要基于研究問題，針對該問題，何種最佳的研究設(shè)計能更準(zhǔn)確和精確地回答該科學(xué)問題。此外，研究數(shù)據(jù)的可得性、難度、質(zhì)量，研究資源的多少，研究者的經(jīng)驗也在很大程度上影響了研究設(shè)計，常見研究類型對應(yīng)的臨床應(yīng)用場景及優(yōu)劣勢比較如下，供參考。
4.1 橫斷面研究

4.2 病例對照研究

4.3 隊列研究

六、真實世界研究偏倚
1. 偏倚的產(chǎn)生及解決
偏倚是指在流行病學(xué)研究的設(shè)計、實施和分析階段，由于設(shè)計者、操作者的人為因素，在選擇觀察對象、收集資料、處理數(shù)據(jù)、分析資料或解釋結(jié)果時產(chǎn)生的各種系統(tǒng)誤差。偏倚的類型主要包括選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚三類[6]。
選擇偏倚是在對樣本進(jìn)行研究時，入選的研究對象不能代表總體導(dǎo)致了研究結(jié)果與真實值之間有差別。主要發(fā)生在研究的設(shè)計階段，亦可發(fā)生在資料收集階段，在描述性、分析性和實驗性方法都可能發(fā)生，尤以病例對照研究、臨床試驗和橫斷面研究更常見。選擇偏倚主要包括了入院率偏倚、現(xiàn)患病例偏倚、檢出信號偏倚、無應(yīng)答偏倚等?？刂七x擇偏倚的方法很多，可以采取隨機抽樣的方法，分組比較用隨機分組的方法，采用多種對照，提高應(yīng)答率，減少失訪等。
信息偏倚是指在流行病學(xué)調(diào)查的信息收集整理過程中，由于測量、診斷、詢問或抄錄過程中出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差。信息偏倚主要發(fā)生在資料收集階段，亦可發(fā)生在研究設(shè)計和資料整理分析階段。主要包括回憶偏倚、暴露懷疑偏倚、診斷偏倚、報告偏倚等?？刂菩畔⑵械姆椒ㄖ饕ǎ貉芯吭O(shè)計階段明確各個研究因素的定義；采用“盲法”搜集資料；對資料收集者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)；測量工具校準(zhǔn)等。
混雜偏倚是指在研究某暴露因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)時，由于一個或多個既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究暴露因素密切相關(guān)的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究暴露因素與疾病的聯(lián)系。引起混雜偏倚的因素成為混雜因子，混雜偏倚在分析性研究、實驗性研究中均可發(fā)生，但在分析性研究中尤為多見，并可發(fā)生于研究工作的各個階段。在設(shè)計階段主要的控制方式包括嚴(yán)格限制研究對象的選擇條件、匹配、隨機分組。在資料分析階段主要采取分層分析或多因素分析等方法。
偏倚存在于流行病學(xué)研究的各個階段，如何正確認(rèn)識偏倚，是科學(xué)研究不可或缺的一部分。
2. 混雜和偏倚解決的方法
傳統(tǒng)方法：研究設(shè)計階段限制和配對，數(shù)據(jù)分析階段，分層和多元回歸分析方法。
新方法：模擬隨機化，傾向評分法，針對已知混雜因素；工具變量分析，可控制已知和未知、能測量和不能測量的混雜因素。
2.1 如何實現(xiàn)傾向評分法
2.1.1 基本原理 傾向評分法是將所有混雜因素或協(xié)變量綜合成一個變量。主要用來均衡處理組和對照組間的協(xié)變量分布，用于將非隨機研究中混雜因素變成接近隨機化均衡處理，從而達(dá)到減少偏倚的目的。常用的傾向評價法包括傾向評分匹配法、傾向評分分層法、傾向評分協(xié)變量調(diào)整法和傾向評分加權(quán)法，傾向評分匹配法將對照組與處理組中傾向評分值相同或相近的個體進(jìn)行匹配，最常用的是1:1 最鄰近匹配方法，會犧牲一定數(shù)量病例；傾向評分分層法是將兩組傾向評分值先排序再等分為若干層（一般5-10 層），每一層內(nèi)對兩組的協(xié)變量和傾向評分分布進(jìn)行均衡性分析；傾向評分恢復(fù)調(diào)整法是將傾向評分或分層的賦值作為協(xié)變量直接引入模型中分析；傾向評分加權(quán)法是當(dāng)兩組研究對象的構(gòu)成比不同時，采用標(biāo)準(zhǔn)化法原理將所得的傾向評分進(jìn)行加權(quán)，來達(dá)到使各混雜因素在各比較組中分布一致的目的。
2.1.2 實現(xiàn)方法 在實際工作中，傾向評分法需要在統(tǒng)計軟件中實現(xiàn)。常用的統(tǒng)計軟件SAS、SPSS、STATA 均可進(jìn)行傾向評分分析。由于目前的統(tǒng)計軟件中沒有固定的模塊進(jìn)行匹配的過程，需要在這些軟件中編制宏程序來實現(xiàn)。采用某一模型估計傾向性評分值，如Logistic 回歸，Probit 回歸、數(shù)據(jù)挖掘中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機、分類與回歸樹、Boosting 算法等。各種方法各有利弊，具體選擇時還需根據(jù)研究數(shù)據(jù)、研究目的以及所擁有的技術(shù)條件等具體情況而定，其中Logistic 回歸最常用。
2.1.3 局限性 較大依賴于選擇的協(xié)變量是否合適，不僅僅僅依據(jù)有無統(tǒng)計學(xué)差別來確定，更重要的是要結(jié)合專業(yè)知識進(jìn)行判斷，查閱既往文獻(xiàn)及咨詢相關(guān)專家；需要相對大樣本量（如：配對）；不能校正未知混雜因素；方法選擇缺乏金標(biāo)準(zhǔn)。
2.2 好的比較效益研究準(zhǔn)則（good research forcomparative effectiveness，GRACE）指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員、研究人員、讀者和雜志編輯設(shè)計和評價觀察性比較效果研究的質(zhì)量，適用于新收集數(shù)據(jù)和/ 或現(xiàn)存數(shù)據(jù)的觀察性研究，適用于藥物、醫(yī)療器械、流程和復(fù)雜的臨床決策的觀察性研究；共11 個條目，評價研究設(shè)計和分析時涉及的數(shù)據(jù)（6 條）和方法（5 條）；經(jīng)過嚴(yán)格的信度和效度驗證，有很強的敏感性和特異性，適用于篩選高質(zhì)量的觀察性比較效果研究。
七、真實世界研究的應(yīng)用場景
真實世界證據(jù)能夠為產(chǎn)品全生命周期評價決策提供證據(jù)基礎(chǔ)，歐美等發(fā)達(dá)國家目前廣泛開展相關(guān)應(yīng)用研究與立法，美國正穩(wěn)健開發(fā)真實世界證據(jù)用于監(jiān)管決策相關(guān)政策體系，歐盟將真實世界證據(jù)發(fā)展與大數(shù)據(jù)緊密結(jié)合在一起。
1. 產(chǎn)品全生命周期開發(fā)與監(jiān)測
RWE 貫穿藥物研發(fā)初期到上市的各個階段[1]。在產(chǎn)品開發(fā)階段 ( 藥物研發(fā)早期)，主要目的是深入了解市場，正確定位市場環(huán)境。這個階段開展RWS 可以了解藥物相關(guān)治療領(lǐng)域的疾病負(fù)擔(dān)和未滿足的需求，進(jìn)行市場前景挖掘，如從RWD 數(shù)據(jù)庫中了解該疾病的患者分布情況及治療情況、已有治療產(chǎn)品信息。在上市申請階段和審評階段，RWE 有助于藥品安全性風(fēng)險的識別，如制定風(fēng)險管理計劃、藥物警戒計劃、風(fēng)險管理最小化計劃等。一旦醫(yī)藥產(chǎn)品獲批上市后，監(jiān)管機構(gòu)會持續(xù)監(jiān)測真實世界患者使用情況，以持續(xù)判斷藥械的風(fēng)險效益情況，在這個階段，可通過大范圍收集患者使用情況，開展真實世界中安全性及有效性監(jiān)測，對產(chǎn)品進(jìn)行生命周期管理，利用真實世界數(shù)據(jù)開展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，評估產(chǎn)品真實健康結(jié)果[7]，見圖10。

2. 臨床醫(yī)學(xué)真實世界研究施行
RWS 對臨床問題的研究，即運用流行病學(xué)研究方法，在真實無偏倚或偏倚較少的人群中，對某種或某些干預(yù)措施( 包括病因、診斷、治療、預(yù)后及臨床預(yù)測等) 的實際應(yīng)用情況進(jìn)行研究。病因研究主要是研究危險因素與疾病之間的關(guān)系，并研究引起人體發(fā)病的機制，如研究幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍的關(guān)系。診斷研究主要是研究某類新方法對特定疾病診斷的準(zhǔn)確度研究，以判斷新診斷方法的臨床價值。治療性研究主要是研究某類治療方案對特定疾病的療效及副作用研究。主要包括兩方面：①治療方案對特定疾病的療效研究；②治療方案的不良反應(yīng)研究。預(yù)后研究是對疾病發(fā)展的不同結(jié)局的可能性的預(yù)測以及與影響其預(yù)后的因素研究，主要包含三大類：①對疾病的預(yù)后狀況進(jìn)行客觀描述；②對影響預(yù)后的因素進(jìn)行研究；③對健康相關(guān)生活質(zhì)量的研究。臨床預(yù)測研究則是尋找出最佳的對疾病診斷或疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測指標(biāo)或癥狀等，主要包括診斷預(yù)測研究和預(yù)后預(yù)測研究。除上述研究外，RWS 也會涉及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究等其它研究類型[8]。
八、總結(jié)
真實世界研究日益受到監(jiān)管部門和臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，真實世界研究作為一種研究理念，提出至今，日益得到認(rèn)可與共識，并逐漸運用到臨床醫(yī)療決策領(lǐng)域。但對真實世界研究的認(rèn)識和理解一直存在誤區(qū)。這些問題導(dǎo)致了真實世界研究證據(jù)的錯誤使用——過度的依賴真實世界證據(jù)和錯誤忽略真實世界證據(jù)并存。要解決這些問題，需要清晰地認(rèn)識和正確理解真實世界研究的實質(zhì)，希望該手冊能夠幫助研究人員快速入門并解決臨床實際問題。
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