含20碳原子的二萜生物堿作為天然產(chǎn)物中一類迷人的化合物，主要分為兩類二萜化合物，分別為：ent-atisanes和ent-kauanes

ent-atisanes類化合物分子骨架如下圖所示：

圖片來自 ACIE

ent-kauanes類化合物分子骨架如下圖所示：

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從上圖可知，該類化合物分子骨架中，含有雙環(huán)[3.2.1]辛烷C/D環(huán)特征結構。

ent-kauanes類C20二萜生物堿代表化合物有如下三種：

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上述代表化合物，從結構特征上看，都由六個環(huán)構成復雜的分子骨架，其中包含有一個氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬環(huán)（A/E環(huán)）、一個雙環(huán)[2.2.1]庚烷（B/F環(huán)）和一個雙環(huán)[3.2.1]辛烷（C/D環(huán)）。

這些分子表現(xiàn)出廣泛的藥理作用，包括抗心律失常、抗炎、抗傷害和抗焦慮活動。

其中，Napeline (1)是已有全合成報道的分子，由Wiesner團隊完成，最長線性合成步驟長達45步之多。

秦勇等人對目標化合物liangshanone分子進行了結構上對逆合成分解：

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1）目標化合物liangshanone(2)中C/D環(huán)打開后，得到五環(huán)稠合的前體化合物4a/b

2）前體4a/b可以由化合物5與甲基乙烯基酮6通過Robinson環(huán)化反應制備得到，酮7通過α-烷基化轉化為化合物5

3）三環(huán)化合物8經(jīng)過一個串聯(lián)的——環(huán)烯烴氧化裂解與Mannich反應——關鍵步驟，構建四環(huán)7

4）醛9和溴代酚10經(jīng)過偶聯(lián)、環(huán)加成等級聯(lián)反應，合成關鍵片段化合物8

根據(jù)逆合成解析，作者開始進行l(wèi)iangshanone分子的全合成，首先是關鍵四環(huán)母核的構建：

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醛9需要通過自主合成，由2-丁烯酸甲酯11和碘化物12經(jīng)LDA/HMPA處理后，發(fā)生去共軛的烷基化，隨后由LiAlH₄還原羧酸酯為醇，再使用TBSCl處理保護伯醇羥基，通過一鍋法大于60%收率制備得到烯烴13，隨后使用DDQ氧化選擇性脫去PMB保護基團，再經(jīng)過DMP氧化獲得期望的醛9

溴代酚10經(jīng)過正丁基鋰在低溫下處理后，發(fā)生鋰-溴交換，生成相應的芳基鋰化物，隨后與醛9進行加成，得到二醇非對應異構體14（收率84%，dr =5:4），

接下來，作者研究OD/DA串聯(lián)反應

酚醇14在PhI(OAc)₂甲醇中，經(jīng)歷去芳香化過程，生成二聚加成混合物

隨后，在均三甲苯中加熱至180 ^oC，分子14經(jīng)過級聯(lián)的逆Diels-Alder和分子內(nèi)Diels-Alder環(huán)加成反應，生成一對可分離的非對應異構體15a(48%)和15b(39%)，非期望的醇15b通過氧化和選擇性還原，可以高效地轉化為目標異構體15a

醇15a使用NaH拔氫后對碘甲烷（MeI）發(fā)生親核進攻，以92%收率獲得相應的甲基醚，隨后再用TBAF脫硅基化，順利制備得到伯醇16（收率95%）

使用DMP試劑處理伯醇16氧化生成相應的醛，接著發(fā)生非對應選擇性的α-甲基化，構建所需的季碳手性中心，兩步收率72%制備得到手性醛17

醛17與二乙胺鹽酸鹽、三乙胺在乙酸和乙腈中形成相應的亞胺，接著使用氰基硼氫化鈉（NaBH₃CN）還原，得到乙胺18，收率88%

使用碘化釤（SmI₂）在四氫呋喃-甲醇溶液中處理三環(huán)18，脫去偕二甲氧基，以分離收率93%制備得到三環(huán)烯酮8

三環(huán)8的環(huán)內(nèi)烯烴，經(jīng)過臭氧化-還原（PPh₃），生成二醛19中間體，該化合物不經(jīng)分離純化，再用叔丁基胺在室溫條件下處理，發(fā)生Mannich反應，分子內(nèi)環(huán)化，得到四環(huán)醛20a（80%），該化合物經(jīng)過亞路酸鈉、亞磷酸鈉處理，氧化得到相應的羧酸20b

經(jīng)過一系列條件探索后，使用NHPI和DIC在催化量DMAP作用下進行處理，隨后經(jīng)金屬辛、六水合氯化鎳、苯基硅烷處理，最終以53%收率轉化為期望脫羧的四環(huán)酮7

獲得關鍵四環(huán)母核化合7后，繼續(xù)完成整個目標分子的合成：

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酮7經(jīng)LDA處理后，與氰基甲酸甲酯反應，可以生成羧酸甲酯21；隨后在無機堿碳酸銫存在下，與甲基乙烯基酮發(fā)生1,4-加成，得到甲基酮22，兩步收率87%

甲基酮22在四氫呋喃中，低溫下（-78 ^oC）經(jīng)LDA處理，發(fā)生分子內(nèi)羥醛反應，合成五環(huán)醇酮23，分離收率52%，基于原料回收收率達91%。醇23在三乙胺做縛酸劑時進行甲磺?；?，隨后在甲苯中從室溫提高到100 ^oC，發(fā)生甲磺酸脫除，得到共軛烯酮24，收率可達81%

羧酸甲酯23在乙醚中經(jīng)過氫化鋰鋁（LiAlH₄）還原為相應的醇，隨后使用聯(lián)吡啶銅催化空氣氧化的方法，順利轉化為相應的醛25（兩步收率78%）

羥基醛25使用三甲基硅基甲磺酸酯（TMSOTf）處理后，生成羥基TMS保護、酮烯醇化TMS保護中間體；接著與磷鎓鹽發(fā)生Wittig反應，得到烯烴甲氧基醚中間體26；該化合物在燒堿強氧化鈉作用下，發(fā)生消除與硅基保護基脫去，以中等收率獲得烯酮烯醇醚27

烯醇醚27經(jīng)甲磺酸處理后，生成醛，繼續(xù)進一步發(fā)生分子內(nèi)Aldol反應，較為高效地獲得環(huán)化醇28（收率82%，dr比1:1.3）

醇28先經(jīng)鈀碳催化加氫，環(huán)內(nèi)烯烴飽和化；隨后使用原甲酸三乙酯對環(huán)酮進行縮酮保護；最后在DMP條件下進行氧化，三步總收率57%，獲得酮29          

酮29在Petasis試劑處理后，生成相應的環(huán)外烯烴30；接著使用二氧化矽（SeO₂）和叔丁基過氧化氫進行氧化，烯烴α-羥基化；接著在原甲酸三乙酯和對甲基苯磺酸處理下，脫去酮保護，制備得到羥基酮31

羥基酮31的羥基構型和liangshaone的所處不同，接下來，作者通過DMP氧化、三甲氧基硼氫化鈉還原，以接近63%收率轉化得到目標化合物liangshanone 2

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