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雖然瑞德西韋（remdesivir）抗COVID-19的效果獲得了很多希望，人們也愿意相信并且寄希望于該藥物，中國(guó)網(wǎng)民甚至一度稱其為“人民的希望“。但是，瑞德西韋結(jié)構(gòu)復(fù)雜、需要手性拆分、合成困難（雖然近期開(kāi)發(fā)了流動(dòng)化學(xué)合成法，可以公斤級(jí)供應(yīng)，鑒于目前全球疫情等嚴(yán)峻形勢(shì)，還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠等）。因此，科研人員還在對(duì)大量對(duì)藥物進(jìn)行抗新冠病毒研究，其中，瑞德西韋的母核苷GS-441524缺一直被忽視。小編在閱讀關(guān)于瑞德西韋初代和二代合成路線報(bào)道的文獻(xiàn)時(shí)，對(duì)比瑞德西韋與其母核苷GS-441524的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)GS-441524抗埃博拉病毒不如瑞德西韋，但是其安全性卻遠(yuǎn)優(yōu)于瑞德西韋。近期，也廣泛讀了瑞德西韋治療新冠病毒的相關(guān)文章，發(fā)現(xiàn)瑞德西韋其實(shí)是作為一種前藥形式，其進(jìn)入人體后，會(huì)生成有效成分母核苷GS-441524，最后衍生化為三磷酸核甘類(lèi)似與ATP，和體內(nèi)ATP競(jìng)爭(zhēng)，從而起到阻斷冠狀病毒RNA合成。 
小編除了在想和尋找瑞德西韋的高效合成路線，也在查閱相關(guān)資料，希望能夠獲得更有效化合物的信息?？吹竭@些文獻(xiàn)， 不由提出問(wèn)題：母核苷GS-441524能否代替瑞德西韋，用于新冠病毒的治療呢？
近期，Victoria C. Yan等人對(duì)兩者進(jìn)行了對(duì)比研究，給出了肯定的回答。文章發(fā)表在ACS Med. Chem. Lett. 上DOI: 10.1126/science.abb7271）。人類(lèi)冠狀病毒于1960年首次被發(fā)現(xiàn)，它是一大類(lèi)已知的相關(guān)病毒，可導(dǎo)致從普通感冒到嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)等呼吸道疾病。新型冠狀病毒(COVID-19)是一種以前未被識(shí)別的冠狀病毒，名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)。SARS-CoV-2是一種包膜陽(yáng)性單鏈RNA冠狀病毒，通過(guò)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2)結(jié)合病毒結(jié)構(gòu)刺突蛋白(S)，受體結(jié)合后，病毒顆粒利用宿主細(xì)胞受體和核內(nèi)體進(jìn)入細(xì)胞。宿主細(xì)胞蛋白酶跨膜蛋白酶絲氨酸2 (TMPRSS2)幫助細(xì)胞通過(guò)S蛋白進(jìn)入。然后合成病毒多蛋白，編碼復(fù)制酶轉(zhuǎn)錄酶復(fù)合物。然后使用RNA依賴的RNA聚合酶進(jìn)行病毒RNA合成。SARS-CoV-2的檢測(cè)越來(lái)越容易，目前主要有兩大類(lèi)病毒檢測(cè)方法：一、核酸擴(kuò)增測(cè)試(NAAT)，簡(jiǎn)稱核酸檢測(cè)，可以檢測(cè)患者呼吸系統(tǒng)中的SARS-CoV-2遺傳物質(zhì)；二、血清學(xué)(或抗體)檢測(cè)，可測(cè)量人體對(duì)COVID-19感染做出反應(yīng)時(shí)血液中抗體的數(shù)量。新型冠狀病毒(COVID-19，或叫SARS-CoV-2)已經(jīng)被證實(shí)可以人傳人，并且可以通過(guò)空氣傳播（近距離飛沫、氣溶膠），糞-口傳播，接觸傳播等。新型冠狀病毒目前沒(méi)有特效抗病毒藥物，治療以對(duì)癥、支持為主。因此，戴口罩、勤洗手、多通風(fēng)、少聚集等措施還是很有必要繼續(xù)執(zhí)行。疫苗開(kāi)發(fā) 目前全世界正在開(kāi)發(fā)針對(duì)SARS-COV-2的疫苗，包括病毒載體(復(fù)制和非復(fù)制)疫苗、DNA和RNA疫苗、減毒活疫苗和蛋白疫苗。北美、歐洲、中國(guó)和大洋洲正在開(kāi)發(fā)56種已確認(rèn)的新冠肺炎活性候選疫苗。但是，疫苗開(kāi)發(fā)是一個(gè)漫長(zhǎng)而昂貴的過(guò)程，而且人員消耗很大。許多正在研發(fā)的疫苗都是由小開(kāi)發(fā)商開(kāi)發(fā)的，因此生產(chǎn)和供應(yīng)都要滿足需求將是非常重要的。藥物再利用 由于目前沒(méi)有特效藥物、疫苗治療或者阻斷新冠病毒，因此，推動(dòng)科研人員加大對(duì)藥物的再利用研究。目前，用于治療SARS、中東呼吸綜合征、艾滋病和瘧疾的多種現(xiàn)有抗病毒藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。世衛(wèi)組織建議選擇一種名為Remdesivir 的抗病毒藥物，抗瘧疾藥物羥氯喹/氯喹，抗艾滋病毒藥物Kaletra(洛匹那韋和利托那韋)和包括干擾素-1a在內(nèi)的其他組合。研究發(fā)現(xiàn)：1）羥氯喹/氯喹或干擾素-1a，可以起到阻止病毒進(jìn)入宿體細(xì)胞；2）洛匹那韋、利托那韋、達(dá)蘆那韋和可比西他通過(guò)抑制了RNA聚合酶的3c樣蛋白酶(3CLpro)可以阻止病毒復(fù)制；3）Remdesivir和favipiravir作為RNA聚合酶抑制劑起到抑制病毒RNA合成作用。
瑞德西韋藥效評(píng)價(jià)
上圖可知，瑞德西韋（remdesivir）理想的生物活化主要發(fā)生在體外，體內(nèi)血清酶的存在導(dǎo)致磷酸前藥瑞德西韋過(guò)早水解，然后是核苷的去磷酸化生成有效成分為母體核甘GS-441524。
上圖說(shuō)明，瑞德西韋進(jìn)入體內(nèi)后，主要在肝臟聚集表達(dá)，相對(duì)而言，對(duì)肺部表達(dá)并不算明顯。
母體核甘GS-441524與瑞德西韋對(duì)比 
上圖A可知，無(wú)論是治療MERS-COV還是SARS-COV，母核苷GS-441524用量與濃度均高于瑞德西韋。上圖B顯示，母核苷GS-441524在血清中濃度高于抗SARS-COV感染原代細(xì)胞所需的EC50值時(shí)可以長(zhǎng)期存在，這一點(diǎn)優(yōu)于瑞德西韋。上圖C，虛線表示在治療SARS-CoV原代細(xì)胞中，GS-441524(紅色)或remdesivir(灰色)需要達(dá)到EC50的近似值。上述數(shù)據(jù)可知，用于對(duì)抗SARS-CoV原代細(xì)胞的EC50值所需的藥物濃度，與瑞德西韋相比，使用GS-441524可以維持更長(zhǎng)的時(shí)間。GS-441524的優(yōu)勢(shì) 1）瑞德西韋這個(gè)磷酸前藥基本上不是為肺部特異性釋放而設(shè)計(jì)的，其主要在肝臟組織表達(dá)2）瑞德西韋結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成困難，擴(kuò)大生成不易
作者認(rèn)為，在抗新冠病毒治療上，母核苷GS-441524優(yōu)于瑞德西韋。特別的，瑞德西韋在體內(nèi)過(guò)早水解生成母核苷GS-441524。并且，顯而易見(jiàn)對(duì)，母核苷GS-441524合成上更為容易，雖然需要濃度增大，但是其毒副作用更低。目前，全球抗疫形勢(shì)依然非常嚴(yán)峻，因此，好的建議還是需要今早提出來(lái)的。希望母核苷GS-441524的抗新冠病毒應(yīng)用研究也早日進(jìn)行臨床，造福人類(lèi)。
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