銀屑病

Otezla是新基（Celgene）的一款口服抗炎藥，于2019年8月被安進(jìn)（Amgen）以134億美元收購。2019年1月，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布740億美元收購新基，而作為美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）反壟斷審查的一部分，Otezla被迫出售，之后由安進(jìn)接手。Otezla是一種口服選擇性磷酸二酯酶4（PDE4）小分子抑制劑，已批準(zhǔn)3個(gè)適應(yīng)癥（中重度斑塊型銀屑病、活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎、白塞病相關(guān)口腔潰瘍）。在當(dāng)時(shí)，Otezla是治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的唯一一種口服、非生物類療法，也是唯一治療白塞病相關(guān)口腔潰瘍的藥物。根據(jù)安進(jìn)發(fā)布的2020年業(yè)績(jī)報(bào)告，Otezla的銷售額為21.95億美元，是安進(jìn)第三大暢銷藥。

deucravacitinib是百時(shí)美施貴寶開發(fā)的一款新型口服選擇性TYK2抑制劑，具有一種不同于其他激酶抑制劑的獨(dú)特作用機(jī)制。TYK2是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激酶，介導(dǎo)IL-23、IL-12、I型IFN的信號(hào)傳導(dǎo)，這些細(xì)胞因子是參與炎癥和免疫反應(yīng)的天然細(xì)胞因子。醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma在今年年初發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)，deucravacitinib在2026年的銷售額將達(dá)到22.1億美元。

目前，deucravacitinib正評(píng)估用于治療廣泛的免疫介導(dǎo)性疾病，包括銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、狼瘡和炎癥性腸病。除了POETYK PSO-1和POETYK PSO-2之外，百時(shí)美施貴寶正在對(duì)deucravacitinib進(jìn)行另外三項(xiàng)3期研究：POETYK PSO-3（NCT04167462）、POETYK PSO-4（NCT03924427）、POETYK PSO-LTE（NCT04036435）。

deucravacitinib化學(xué)結(jié)構(gòu)式（圖片來源：genome.jp）

POETYK PSO-1（NCT03624127）和POETYK PSO-2（NCT03611751）是2項(xiàng)全球3期研究，在中度至重度斑塊型銀屑病患者中開展，旨在評(píng)估deucravacitinib（6mg，每日一次）相對(duì)于安慰劑和Otezla（apremilast）的安全性和有效性。2項(xiàng)研究均為多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，分別入組了666例和1020例患者，對(duì)deucravacitinib（6mg，每日一次）與安慰劑和Otezla（30mg，每日2次）進(jìn)行了評(píng)價(jià)。POETYK PSO-2研究在24周后還有一個(gè)隨機(jī)退出和再治療期。

2項(xiàng)研究的共同主要終點(diǎn)是：治療第16周，與安慰劑組相比，deucravacitinib治療組達(dá)到PASI75、sPGA 0/1的患者比例。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括：第16周，deucravacitinib治療組與Otezla治療組相比達(dá)到PASI75和sPGA 0/1的患者比例，以及其他指標(biāo)。

結(jié)果顯示，2項(xiàng)研究均達(dá)到了共同主要終點(diǎn)：治療第16周，與安慰劑組相比，deucravacitinib治療組有顯著更高比例的患者達(dá)到PASI75和sPGA 0/1。2項(xiàng)研究中，關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，采用第16周和第24周的PASI75和sPGA 0/1進(jìn)行評(píng)價(jià)，deucravacitinib與Otezla相比顯示出更優(yōu)的皮損清除。deucravacitinib的耐受性良好，因不良事件（AE）導(dǎo)致的停藥率低。

deucravacitinib臨床數(shù)據(jù)

具體結(jié)果為：

——POETYK PSO-1和POETYK PSO-2研究中的PASI75應(yīng)答率：（1）在第16周，deucravacitinib治療組分別有58.7%、53.6%的患者達(dá)到PASI75應(yīng)答，安慰劑組分別為12.7%、9.4%、Otezla治療組分別為35.1%、40.2%。（2）在第24周，deucravacitinib治療組分別有69.0%、59.3%的患者達(dá)到PASI75應(yīng)答，Otezla治療組分別為38.1%、37.8%。（3）接受deucravacitinib治療在第24周達(dá)到PASI75應(yīng)答并繼續(xù)接受deucravacitinib治療的患者中，分別有82.5%、81.4%的患者在第52周維持了PASI75應(yīng)答。

——POETYK PSO-1和POETYK PSO-2研究中的sPGA 0/1應(yīng)答率：（1）在第16周，deucravacitinib治療組分別有53.6%、50.3%的患者達(dá)到sPGA 0/1應(yīng)答，安慰劑組分別為7.2%、8.6%、Otezla治療組分別為32.1%、34.3%。（2）在第24周，deucravacitinib治療組分別有58.4%、50.4%的患者達(dá)到sPGA 0/1應(yīng)答，Otezla治療組分別為31.0%、29.5%。

——deucravacitinib與安慰劑和Otezla相比顯示出強(qiáng)大療效：包括在共同主要終點(diǎn)方面優(yōu)于安慰劑，在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面優(yōu)于Otezla。除PASI75和sPGA 0/1指標(biāo)外，2項(xiàng)研究的多個(gè)次要終點(diǎn)中，deucravacitinib均優(yōu)于Otezla，表明在癥狀負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量指標(biāo)方面有顯著和臨床意義的療效改善。

——安全性和耐受性：2項(xiàng)研究中，deucravacitinib安全性和耐受性良好。治療16周，安慰劑組（n=419）有2.9%、deucravacitinib組（n=842）有1.8%、Otezla組（n=422）有1.2%經(jīng)歷嚴(yán)重不良事件（SAE），分別有3.8%、2.4%、5.2%的患者經(jīng)歷導(dǎo)致停藥的不良事件（AE）。治療52周，調(diào)整暴露后的SAE（暴露調(diào)整后的每100患者年發(fā)生率[EAIR]），安慰劑組為5.7、deucravacitinib組為5.7、Otezla組為4.0。在2項(xiàng)研究的同一時(shí)間段內(nèi)，導(dǎo)致停藥的不良事件的EAIR，安慰劑組為9.4、deucravacitinib組為4.4，Otezla組為11.6。第16-52周沒有觀察到新的安全信號(hào)。2項(xiàng)研究中，惡性腫瘤、主要心血管不良事件（MACE）、靜脈血栓栓塞（VTE）和嚴(yán)重感染的發(fā)生率較低，且在積極治療組中基本一致。52周內(nèi)，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（包括貧血、血細(xì)胞、血脂和肝酶）均未觀察到有臨床意義的變化。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Bristol Myers Squibb Presents Positive Data from Two Pivotal Phase 3 Psoriasis Studies Demonstrating Superiority of Deucravacitinib Compared to Placebo and Otezla? (apremilast)