歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）已發(fā)布一份積極審查意見，推薦批準(zhǔn)靶向抗癌藥Tukysa圖卡替尼(tucatinib)，聯(lián)合曲妥珠單抗（trastuzumab）和卡培他濱（capecitabine），用于治療先前已接受過至少2種抗HER2方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。

Tukysa圖卡替尼(tucatinib)是一種靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），HER2是一種促進(jìn)癌細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)。現(xiàn)在，CHMP的意見將遞交至歐盟委員會（EC）審查，后者預(yù)計在2021年初做出最終審查決定。截至目前，Tukysa圖卡替尼(tucatinib)已在美國、加拿大、瑞士、新加坡、澳大利亞獲得批準(zhǔn)。

西雅圖遺傳學(xué)公司首席醫(yī)療官Roger Dansey博士表示：“我們很高興CHMP已經(jīng)認(rèn)可了Tukysa圖卡替尼(tucatinib)對晚期HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有意義的臨床進(jìn)展，包括那些已經(jīng)擴(kuò)散到大腦的癌癥患者。這一意見使我們離向歐盟患者提供Tukysa圖卡替尼(tucatinib)又近了一步，并與我們?yōu)槿澜缁颊咛峁﹦?chuàng)新療法的承諾保持一致?！?/p>

CHMP的積極審查意見，基于關(guān)鍵性HER2CLIMB臨床試驗的數(shù)據(jù)。這是一項隨機(jī)（2:1）、雙盲、安慰劑對照、陽性藥物對照試驗，在局部晚期不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者中開展，將Tukysa圖卡替尼(tucatinib)與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合用藥方案與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合用藥方案進(jìn)行了對比。該試驗入組的患者先前接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗（Pertuzumab）、T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）治療，48%的患者在入組研究時存在腦轉(zhuǎn)移。

結(jié)果顯示，該試驗達(dá)到了無進(jìn)展生存期（PFS）主要終點：與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，Tukysa圖卡替尼(tucatinib)+曲妥珠單抗+卡培他濱方案表現(xiàn)出更優(yōu)的療效、將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低了46%（中位PFS：7.8個月 vs 5.6個月；HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p＜0.00001）。在中期分析時，該試驗也達(dá)到了2個關(guān)鍵次要終點。與曲妥珠單抗+卡培他濱治療組相比，Tukysa圖卡替尼(tucatinib)+曲妥珠單抗+卡培他濱治療組的總生存期（OS）有所提高（中位OS：21.9個月 vs 17.4個月）、死亡風(fēng)險降低34%（HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048）、客觀緩解率提高近一倍（ORR：40.6% vs 22.8%）。對于基線時有腦轉(zhuǎn)移的患者，與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，Tukysa圖卡替尼(tucatinib)+曲妥珠單抗+卡培他濱方案也顯示出優(yōu)越的PFS數(shù)據(jù)（中位PFS：7.6個月 vs 5.4個月）、將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低了52%（HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p＜0.00001）。

該試驗中，Tukysa圖卡替尼(tucatinib)與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合用藥的安全性良好。Tukysa圖卡替尼(tucatinib)治療組最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、掌跖感覺喪失性紅（PPE）、惡心、疲勞和嘔吐。與對照組相比，Tukysa圖卡替尼(tucatinib)治療組的3級或以上不良事件包括腹瀉（12.9% vs 8.6%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高（4.5% vs 0.5%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高（5.4% vs 0.5%）和膽紅素升高（0.7% vs 2.5%）。不需要預(yù)防性止瀉藥。導(dǎo)致停藥的不良事件在Tukysa圖卡替尼(tucatinib)組和對照組均不常見（分別為5.7%和3.0%）。

根據(jù)HER2CLIMB試驗結(jié)果，Tukysa圖卡替尼(tucatinib)于今年4月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除并且先前已接受過一種或多種抗HER2方案治療轉(zhuǎn)移性疾病的晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，包括發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者。

HER2是一種生長因子受體，在多種癌癥中過度表達(dá)，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌和胃癌。HER2介導(dǎo)細(xì)胞生長、分化和存活。在乳腺癌中，約15-20%為HER2陽性。與HER2陰性乳腺癌相比，HER2陽性乳腺癌更具侵襲性、更容易復(fù)發(fā)。高達(dá)50%的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者隨著時間的推移發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

Tukysa圖卡替尼(tucatinib)的活性藥物成分為Tukysa圖卡替尼(tucatinib)，這是一種口服生物有效的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對HER2具有高度選擇性，對EGFR無明顯抑制作用。EGFR的抑制與顯著的毒性有關(guān)，包括皮疹和腹瀉。Tukysa圖卡替尼(tucatinib)作為單一藥物、聯(lián)合化療和其他HER2靶向藥物（如曲妥珠單抗）已顯示出治療活性。對Tukysa圖卡替尼(tucatinib)聯(lián)合用藥開展的臨床研究顯示了系統(tǒng)性和針對腦轉(zhuǎn)移的活性。此前，Tukysa圖卡替尼(tucatinib)已被FDA授予治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的孤兒藥資格。

除了HER2CLIMB試驗之外，西雅圖遺傳學(xué)公司正在開展另一項III期臨床試驗HER2CLIMB-02，評估Tukysa圖卡替尼(tucatinib)與T-DM1聯(lián)合用藥方案和T-DM1單藥方案治療局部晚期不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌。此外，該公司還正在開展一項II期臨床試驗MOUNTAINEER，評估Tukysa圖卡替尼(tucatinib)聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽性、RAS野生型、轉(zhuǎn)移性或不可切除性結(jié)直腸癌。