順治四年（公元1647年），清政府又調(diào)吳三桂入關(guān)，與八旗將領(lǐng)李國(guó)翰同鎮(zhèn)漢中，剿殺西北地區(qū)的抗清義軍余部。在此期間，吳三桂為了表示自己對(duì)清朝的忠誠(chéng)，不但對(duì)農(nóng)民軍殘部進(jìn)行殘酷的鎮(zhèn)壓，動(dòng)輒屠城，而且，對(duì)一些起兵抗清的朱明后裔，他也不遺余力地去斬盡殺絕。吳三桂的轉(zhuǎn)變，使得清朝政府對(duì)他更加倚重，西北地區(qū)抗清義軍殘部被剿殺殆盡。

順治八年（公元1651年），清政府又命吳三桂和李國(guó)翰一起，率軍入川，攻打張獻(xiàn)忠余部。幾年之中，先后平定重慶、成都等兩川重鎮(zhèn)。

順治十四年（公元1657年），吳三桂又以平西大將軍職，南征云貴，攻打南明最后一個(gè)政權(quán)桂王永歷政權(quán)。

順治十六年（公元1659年），吳三桂攻下云南。清政府在吳三桂攻下云南后，即命其開(kāi)藩設(shè)府，鎮(zhèn)守云南，總管軍民事務(wù)。

順治十八年（公元1661年），吳三桂師出緬甸，擒殺桂王。十幾年間，吳三桂率部從西北打到西南邊陲，為清朝確立對(duì)全國(guó)的統(tǒng)治建立了特殊的功勛。

因此，清朝對(duì)他由原先的控制使用，改為放手使用。不但在李國(guó)翰死后，讓他獨(dú)承方面之任，而且，在一切軍事活動(dòng)中，也“假以便宜，不復(fù)中制，用人，吏、兵二部不得掣肘，用財(cái)，戶(hù)部不得稽遲”。同時(shí)，在職務(wù)上，也一再升遷。

康熙元年（公元1662年）十一月，又以擒殺桂王功，晉爵親王，兼轄貴州。其子吳應(yīng)熊，也選尚公主，號(hào)稱(chēng)“和碩額駙”，加少保兼太子太保。

吳三桂開(kāi)藩設(shè)府，坐鎮(zhèn)云南，權(quán)力和聲勢(shì)都達(dá)到頂點(diǎn)的時(shí)候，他與清朝中央政府的矛盾卻開(kāi)始激化起來(lái)。在云貴，他想做清朝的沐英“世鎮(zhèn)云南”的平西王。對(duì)于吳三桂的這些想法，清朝洞若觀火。因而在吳三桂殺死永歷帝后，便著手裁抑吳三桂的權(quán)勢(shì)。

康熙二年（公元1663年），清朝廷以云貴軍事行動(dòng)已經(jīng)停止為理由，收繳了他的平西大將軍印信，接著，又“截其用人題補(bǔ)之權(quán)，遷除悉歸部選”。

康熙六年（公元1667年），又乘其疏辭總管云貴兩省事務(wù)之機(jī)，下令兩省督撫聽(tīng)命于中央。同時(shí)，還剝奪了他的司法特權(quán)，“平西藩下逃人，俱歸有司審理，章京不得干預(yù)”。吳三桂則以“構(gòu)釁苗蠻，借事用兵”，擴(kuò)軍索餉相報(bào)復(fù)。吳三桂和清政府之間的矛盾更加尖銳了。

康熙十二年（公元1673年）春，鎮(zhèn)守廣東的平南王尚可喜，疏請(qǐng)歸老遼東，康熙皇帝遂乘勢(shì)作出了令其移藩的決定。

而后，又對(duì)鎮(zhèn)守福建的靖南王耿精忠的撤藩要求，也依例照準(zhǔn)。

在形勢(shì)的逼迫下，吳三桂也假惺惺地上書(shū)朝廷，請(qǐng)求撤藩，實(shí)則希冀朝廷慰留他。對(duì)于吳三桂的真實(shí)意圖，康熙皇帝非常清楚。他認(rèn)為，吳三桂和朝廷對(duì)立已久，“撤亦反，不撤亦反。不若及今先發(fā)，猶可制也”。

于是，力排眾議，毅然決定允其撤藩，還派專(zhuān)使至滇，雷厲風(fēng)行地經(jīng)理撤藩事宜。十一月，吳三桂誅殺云南巡撫朱國(guó)治，自稱(chēng)天下都招討兵馬大元帥，提出“興明討虜”，起兵造反。

由于吳三桂專(zhuān)制滇中十四年，在反叛之初，叛軍乘銳連下貴州全省、湖南的衡州。福建靖南王、廣東平南王二藩和吳三桂在各地的黨羽如四川之鄭蛟麟、譚弘、吳之茂，廣西之羅森、孫延齡，陜西之王輔臣，河北之蔡祿等也先后揭起叛旗，紛紛響應(yīng)。一時(shí)之間，形勢(shì)對(duì)吳三桂非常有利。

康熙十三年（公元1674年），吳三桂稱(chēng)為“周王”元年。其將吳應(yīng)麒陷岳州，岳州之戰(zhàn)爆發(fā)。

康熙十五年（公元1676年），是雙方軍事形勢(shì)發(fā)生重要轉(zhuǎn)折的一年。由于兵興三年，吳三桂深感兵力、財(cái)力嚴(yán)重不足，而吳三桂在各地的黨羽也紛紛離心離德，各有圖謀。

康熙十七年（公元1678年）六月初，吳三桂在都城衡州（今衡陽(yáng)市）親點(diǎn)大將馬寶，并授計(jì)率五萬(wàn)大軍南下，攻擊兵家必爭(zhēng)之地永興，兩戰(zhàn)兩勝，大創(chuàng)清軍，一戰(zhàn)擊斃都統(tǒng)宜里布、護(hù)軍統(tǒng)領(lǐng)哈克三，奪據(jù)清軍河外營(yíng)地（永興依耒水而立，此水上接衡州，下通廣東）；一戰(zhàn)大敗前鋒統(tǒng)領(lǐng)碩岱、副都統(tǒng)托岱、宜思孝所率援軍，營(yíng)壘被沖垮，河南岸失陷，清軍被迫退回廣東，給清軍和康熙以嚴(yán)重的軍事打擊。

六月中旬，張皇后駕崩，吳三桂精神受挫。七月，吳三桂親自部署對(duì)廣東、廣西的大規(guī)模進(jìn)攻。在衡州派出大將胡國(guó)柱、夏國(guó)相率十萬(wàn)大軍，突入兩廣，幾度得手，尤其在廣西取得了更大的進(jìn)展，除了梧州，全部都被吳軍收回。北部岳州戰(zhàn)事由吳三桂侄兒吳應(yīng)期主持，御清軍于湖湘門(mén)外，清軍幾次渡江，均未成功。

康熙十七年（公元1678年）八月，衡州酷熱，吳三桂加之心情不舒，焦慮過(guò)重，肝火過(guò)盛，便突然得了“中風(fēng)噎嗝”的病癥，隨后又添了“下痢”病癥，太醫(yī)百般調(diào)治，終不見(jiàn)效。吳三桂便授意心腹大臣，迎接皇孫吳世璠來(lái)衡州繼位，托付后事。八月十八日深夜，吳三桂在都城衡州（今衡陽(yáng)）皇宮駕崩，時(shí)年六十七歲，只做了五個(gè)多月的皇帝。

二十二日，吳三桂的侄、婿與心腹將領(lǐng)馬寶、胡國(guó)柱、夏國(guó)相齊聚衡州，公推吳國(guó)貴總理軍務(wù)，派胡國(guó)柱回云南，迎吳世璠前來(lái)衡州奔喪。胡國(guó)柱到達(dá)云南，向留守的郭壯圖傳達(dá)眾將的意見(jiàn)，準(zhǔn)備護(hù)送吳世璠去衡州（今衡陽(yáng)）繼位。

郭壯圖有一女兒嫁給吳世璠，為保勢(shì)力，力阻吳世璠離開(kāi)云南去衡州繼位。九月，吳國(guó)貴召集并主持諸將會(huì)議，討論今后的方針大計(jì)。吳國(guó)貴雖頗有眼光、有膽有識(shí)，但諸將欲保云南家小財(cái)物，此議沒(méi)經(jīng)慎重討論，便被否決了。

十一月，胡國(guó)柱等用棉裹吳三桂遺體，秘密載經(jīng)寶慶入貴州，大將軍馬寶留守衡州（今衡陽(yáng)）。吳世璠迎至貴陽(yáng)，并即帝位。

清軍趁機(jī)發(fā)動(dòng)進(jìn)攻，從此吳軍一蹶不振，湖南、廣西、貴州、四川等地逐步為清軍攻陷。但馬寶、胡國(guó)柱等軍仍節(jié)節(jié)頑強(qiáng)抵抗；滿(mǎn)洲將帥仍多遷延，以致時(shí)逾兩年，清軍才進(jìn)逼云南，

康熙二十年（公元1681年）底，圍攻省城昆明。吳世璠勢(shì)窮自殺，余眾出降，三藩之亂終告平定。