免疫治療的興起為腫瘤治療注入了“強(qiáng)心劑”，免疫 抗血管生成、免疫 化療等強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的療法更是成為腫瘤治療新的開拓方向。對(duì)晚期胃癌，免疫治療也從后線逐漸推進(jìn)到前線。

近日，一項(xiàng)由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭開展的“卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX方案序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌”的研究取得了令人鼓舞的結(jié)果。這種一線應(yīng)用“免疫 化療 抗血管生成”的全新模式究竟效果如何呢？

新模式啃“硬骨頭”

胃癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病人數(shù)多（約占全球胃癌患者的42%）、分期晚（確診時(shí)晚期患者比例較高），生存差（晚期胃癌5年生存率僅9.4%），而且三線治療率低，多數(shù)患者很無(wú)奈地不得不放棄治療。

胃或胃食管交界部（G/GEJ）腺癌是最常見的胃癌類型。目前，對(duì)于人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER2 ）表達(dá)陽(yáng)性的、無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的晚期G/GEJ癌癥患者，一系列化療聯(lián)合抗HER2藥物的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中。

而對(duì)于HER2陰性的患者，氟嘧啶聯(lián)合鉑類的全身化療仍是一線治療方案。但從治療效果看，客觀緩解率僅為24.5-46.0%，中位總生存期（OS）為8.6-10.7個(gè)月。因此，為HER2陰性的G/GEJ腺癌患者探索更為有效的治療方案迫在眉睫。

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)支持免疫治療在晚期胃癌治療中的可行性。納武利尤單抗（O藥）和帕博利珠單抗（K藥）最初分別在日本和美國(guó)獲批用于進(jìn)展性G/GEJ癌癥的三線治療。

2020年3月，O藥也在中國(guó)獲批用于治療接受≥2線全身治療的晚期G/GEJ癌癥。目前的研究正轉(zhuǎn)向一線應(yīng)用或集中于聯(lián)合用藥策略。

PD-1抑制劑聯(lián)合化療、PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物作為一線治療G/GEJ腺癌的各項(xiàng)研究在如火如荼地進(jìn)行，尤其是PD-1抑制劑與抗血管生成藥物的聯(lián)合方案，既增強(qiáng)了療效，又能避免大量的藥物毒性，讓晚期G/GEJ腺癌患者實(shí)現(xiàn)“去化療”的維持或序貫治療模式。

沈琳教授牽頭開展的一項(xiàng)II期研究就是對(duì)一線應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑(CAPOX)治療后，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼序貫治療晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌的療效及安全性的評(píng)估。

研究設(shè)計(jì)

此次公布的是這項(xiàng)多中心II期研究的隊(duì)列1結(jié)果。研究共納入48例既往未接受全身治療的HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌患者。這些患者在接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX治療4-6周期后，序貫給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療。主要觀察終點(diǎn)為客觀緩解率。

研究結(jié)果

48例納入研究的患者，客觀緩解率(ORR)為58.3%，疾病控制率(DCR)達(dá)93.8%，緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為5.7個(gè)月。中位總生存期(OS)為14.9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為6.8個(gè)月。研究結(jié)果證實(shí)了該方案良好的抗腫瘤效果。

具體數(shù)據(jù)如下：

截止到2020年2月29日，仍有4名（8.3%）患者繼續(xù)接受治療，44名（91.7%）患者停止治療（20名患者在卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑時(shí)停止治療，24名緩解接受后續(xù)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療）。

1). 48例患者中，1例（2.1%）患者達(dá)到完全緩解（CR），27例（56.3%）患者達(dá)到部分緩解（PR），17例（35.4%）患者實(shí)現(xiàn)疾病穩(wěn)定（SD）（圖1）。總體客觀緩解率達(dá)58.3%（28/48），疾病控制率達(dá)93.8%。

圖1 48例患者近期療效評(píng)估

2). 總體而言，43名（89.6%）患者的靶病變較基線有所縮小（圖2）。在對(duì)靶病灶的幾次評(píng)估中，腫瘤負(fù)荷的降低均得以維持（圖3）。發(fā)生反應(yīng)的中位數(shù)為1.4個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.7個(gè)月（圖4）。

圖2 患者靶病灶較基線變化

圖3 48例患者腫瘤負(fù)荷評(píng)估

圖4 28例患者（1個(gè)CR和27個(gè)PR）腫瘤反應(yīng)持續(xù)時(shí)間

3). 截止目前，總體的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月，中位總生存期為14.9個(gè)月。預(yù)估6、9和12個(gè)月總生存率分別為87.5%、72.9%和68.8%（圖4），且與PD-L1表達(dá)水平無(wú)關(guān)。

圖5 整體人群OS、PFS評(píng)估

數(shù)據(jù)解讀：

總體良好的客觀緩解率、持久地緩解持續(xù)時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期可能轉(zhuǎn)化為令人驚喜的總生存期獲益。這一結(jié)果對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用化療（PFS，3.7-5.6個(gè)月；OS，8.6-10.7個(gè)月）實(shí)現(xiàn)了顯著提升，也高于既往PD-1抑制劑聯(lián)合氟嘧啶 鉑類化療方案的結(jié)果。這充分說(shuō)明后續(xù)卡瑞利珠單抗與阿帕替尼的維持治療效果顯著。

整體研究結(jié)果證實(shí)了一線應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX治療后，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼序貫治療方案，治療晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌具有良好的抗腫瘤效果。

安全性分析

在安全性方面，最常見的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件為血小板計(jì)數(shù)減少（20.8%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（18.8%）和高血壓（14.6%）。

1例（2.1%）患者因出現(xiàn)肝功能異常和間質(zhì)性肺病死亡。這一結(jié)果與既往報(bào)告的化療、單劑卡瑞利珠單抗及阿帕替尼相關(guān)的毒性作用一致。盡管常見肝毒性和血液毒性的發(fā)生率略有增加，但與以往報(bào)道的PD-1抑制劑聯(lián)合化療方案相比，神經(jīng)毒性發(fā)生率較低。

總體而言，患者對(duì)這種聯(lián)合方案耐受性相對(duì)較好。

小結(jié)

在HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界部腺癌患者中，長(zhǎng)期使用的一線化療方案效果較差。此項(xiàng)研究在傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案基礎(chǔ)上增加了卡瑞利珠單抗，并采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼序貫的治療模式，最大限度地提高療效，并降低了藥物毒性。

研究結(jié)果顯示，這種聯(lián)合方案作為晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌的一線治療具有良好的抗腫瘤效果，在一定程度上實(shí)現(xiàn)了維持或序貫治療的無(wú)化療策略，在療效提升的基礎(chǔ)上，不良反應(yīng)耐受性較好。進(jìn)一步大樣本的III期臨床研究非常值得期待。

參考文獻(xiàn)
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