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中國卒中雜志 作者：劉艷君 馬艷玲 劉鑫鑫 葉娜 陳紅燕 張玉梅 僅供學(xué)習(xí)交流，轉(zhuǎn)載請注明出處！Sneddon綜合征（Sneddon syndrome，SS）是一種罕見的神經(jīng)皮膚綜合征，臨床主要表現(xiàn)為廣泛皮膚網(wǎng)狀青斑，合并局限和良性過程的反復(fù)缺血性卒中事件[1]。其他常見的伴隨疾病和癥狀包括高血壓、頭痛、雷諾氏現(xiàn)象、靜脈血栓形成、癲癇、腎臟病、心臟病、認(rèn)知功能障礙等，女性患者可有反復(fù)流產(chǎn)[2]。目前國內(nèi)關(guān)于SS報(bào)道還較少。本文總結(jié)了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心以“多次腦梗死”就診的2例SS患者的臨床資料，分析該疾病的臨床表現(xiàn)、診斷及治療，以提高臨床對該綜合征的認(rèn)識。
1.1 臨床資料 收集2014年8月1日-2017年6月1日于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心住院治療的經(jīng)皮膚活檢結(jié)果證實(shí)為Sneddon 綜合征的患者共2例。1.2 研究方法 回顧性分析患者臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、神經(jīng)影像學(xué)檢查、認(rèn)知功能評價(jià)、神經(jīng)病理學(xué)特征及治療。實(shí)驗(yàn)室檢查：2例患者均行血尿便常規(guī)、血脂、糖化血紅蛋白、肝腎功能、凝血功能、血清同型半胱氨酸、免疫相關(guān)檢查[血沉、C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、類風(fēng)濕因子、抗鏈“O”、心磷脂抗體、免疫全套、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、狼瘡抗凝物]、腫瘤標(biāo)志物相關(guān)檢查、腦脊液檢查（腦脊液常規(guī)、生化、革蘭染色、抗酸染色、墨汁染色、常見病原體抗體、腦脊液蛋白電泳、IgG合成率及細(xì)胞學(xué)檢查）。第一例患者同時(shí)完善了線粒體腦病相關(guān)篩查[血清乳酸、尿檢線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）相關(guān)檢查]。影像學(xué)檢查：2例患者均完善了頭磁共振成像（MRI）和磁共振血管成像（MRA）、頸部血管超聲、主動脈弓超聲、腎動脈超聲、下肢動脈超聲、經(jīng)顱多普勒、主動脈弓彩色超聲、心電圖、24 h動態(tài)心電圖、超聲心動圖、微栓子監(jiān)測及發(fā)泡實(shí)驗(yàn)、肺計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、甲狀腺B超等檢查。認(rèn)知量表評價(jià)：2例患者均行認(rèn)知功能測評，包括蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、中國修訂韋氏成人智力量表（WAIS-RC）、臨床記憶量表。病理學(xué)檢查：2例患者均完善了網(wǎng)狀青斑處皮膚活檢。2.1 病例介紹 病例1：男，32歲，因“突發(fā)言語不利5 d”于2014年10月14日入院?；颊呷朐? d前飲酒后出現(xiàn)吐字不清，但聽理解、表達(dá)、閱讀、書寫正常，無頭痛頭暈、肢體麻木無力、肢體抽搐及二便失禁等癥狀。入院頭MRI提示右額皮層新發(fā)缺血梗死灶（圖1）。既往史：10年前曾患“腦梗死”，主要表現(xiàn)為言語不清，但能正確表達(dá)和理解他人言語，治療后未遺留后遺癥狀。6年前患者雙手、胸背及雙腿皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，天氣寒冷時(shí)青斑明顯。1.5年前再次患“腦梗死”，表現(xiàn)為右側(cè)肢體無力及高級皮層功能受損，主要表現(xiàn)為記憶力及計(jì)算力減退，治療后遺留高級皮層功能下降。否認(rèn)高血壓、糖尿病等病史。吸煙史15年，6支/日。既往無疲勞現(xiàn)象，其家族中無類似病史。體格檢查：體溫36.5℃，呼吸18次/分鐘，心率74次/分鐘，血壓136/108 mmHg。內(nèi)科系統(tǒng)查體可見患者四肢、胸背部存在廣泛的藍(lán)紫色網(wǎng)狀青斑，皮膚較粗糙（圖1）。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，構(gòu)音障礙，記憶力、計(jì)算力減退，定向力尚可。左側(cè)中樞性面癱，余顱神經(jīng)查體未見異常。四肢肌力、肌張力、共濟(jì)查體正常。感覺、深淺反射正常，病理征陰性。
圖1 MRI左為DWI，右為ADC，示右額皮層新發(fā)缺血梗死灶，右側(cè)額葉及左側(cè)基底節(jié)梗死軟化灶（箭頭所示）；圖右側(cè)可見該患者雙下肢皮膚廣泛的藍(lán)紫色網(wǎng)狀青斑。病例2：男，39歲，因“反復(fù)出現(xiàn)右側(cè)肢體無力2.5年”于2017年5月3日收入院?，F(xiàn)病史：患者2.5年內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)4次腦梗死。第一次為2.5年前，表現(xiàn)為左側(cè)下肢無力，當(dāng)時(shí)MRI可見右側(cè)頂葉、半卵圓中心異常信號，治療后未遺留明顯后遺癥。第二次為2年前，表現(xiàn)為左側(cè)下肢無力，MRI可見右側(cè)額頂葉新發(fā)異常信號，治療后未遺留后遺癥。第三次為1年零9個(gè)月前，患者出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，伴言語不利，MRI示左側(cè)頂葉新發(fā)梗死灶，治療后未遺留后遺癥。第四次為1.5年前，表現(xiàn)為右側(cè)肢體無力，MRI提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)腦室旁、雙側(cè)額葉多發(fā)小片狀梗死灶（圖2）。既往史：高血壓病史6年，最高204/120 mmHg，規(guī)律服用降壓藥物治療。皮膚網(wǎng)狀青斑病史10余年，呈藍(lán)紫色，站立位或天冷時(shí)加重。吸煙史20余年，已戒2.5年。飲酒史20余年，已戒2.5年。家族中無類似病史。體格檢查：體溫36.4℃，呼吸20次/分鐘，心率73次/分鐘，血壓135/87 mmHg。內(nèi)科系統(tǒng)查體可見患者四肢存在藍(lán)紫色網(wǎng)狀青斑，坐位及站立位時(shí)明顯，平躺時(shí)青斑減輕（圖3）。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，記憶力及計(jì)算力減退。左眼視野缺損。右側(cè)中樞性面癱。余顱神經(jīng)查體未見異常。四肢肌力、肌張力、共濟(jì)正常。感覺、深淺反射查體正常。雙側(cè)Hoffmann征陽性，巴氏征未引出。
圖2 頭MRI彌散加權(quán)成像可見雙側(cè)額頂葉、半卵圓中心、放射冠多發(fā)小片狀梗死灶（箭頭所示）
圖3 該患者雙腿皮膚廣泛藍(lán)紫色網(wǎng)狀青斑綜上所述，2例患者均表現(xiàn)為皮膚網(wǎng)狀青斑，青斑與環(huán)境溫度及體位變化明顯相關(guān)，寒冷及站立位時(shí)明顯，氣溫回升或平躺位時(shí)青斑則減輕。同時(shí)患者均存在多次的缺血性卒中事件，每次發(fā)病癥狀較輕，恢復(fù)快。查體可發(fā)現(xiàn)2例患者均存在認(rèn)知功能下降，以記憶力及計(jì)算力下降為主。2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 2例患者血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、糖化血紅蛋白、凝血功能、腎功能、電解質(zhì)、免疫相關(guān)檢查、腫瘤標(biāo)志物篩查均未見明顯異常。第1例患者血清同型半胱氨酸水平為16.6μmol/L（≤15μmol/L）。血乳酸水平為3.5 mmol/L（0.5～1.7mmol/L）。線粒體腦病篩查：尿檢MELAS相關(guān)檢查（A3243G、A8344G、T8993G、T8993C、G13513A）未發(fā)現(xiàn)突變。腦脊液檢查未見明顯異常。第2例患者血清同型半胱氨酸水平為22.1 μmol/L（≤15 μmol/L），腦脊液檢查示腦脊液蛋白58.93mg/dl（15～45mg/dl），腦脊液24h鞘內(nèi)IgG合成率弱陽性（19.54mg/ml）。2.3 影像學(xué)特征 2例患者的頭MRI均可見多發(fā)的缺血梗死灶及軟化灶。血管方面評價(jià)，2例患者的顱內(nèi)及頸部大血管、腎動脈、下肢動脈均未見明顯血管狹窄，第1例患者主動脈弓存在斑塊（強(qiáng)回聲，長度3.7mm，厚2.2mm）。2例患者的心臟方面評價(jià)，包括卵圓孔未閉方面篩查均未見異常。腫瘤相關(guān)篩查未見異常占位。2.4 認(rèn)知量表評價(jià) 2例患者的MMSE得分在正常范圍內(nèi)。MoCA分別為17和22分，提示存在認(rèn)知功能障礙。WAIS-RC全量表分（Intelligence Quotient，IQ）分別為54分和66分，存在輕度智力缺損。臨床記憶量表記憶商（Memory Quotient，MQ）分別為71分和77分，記憶商處于邊界（差水平）。2.5 病理學(xué)特征 住院期間為2例患者行大腿皮膚活檢，第1例患者結(jié)果提示表皮角化過度，部分區(qū)域上皮腳下延呈網(wǎng)狀，部分區(qū)域棘細(xì)胞增生，真皮淺層小血管周圍少許淋巴細(xì)胞浸潤，符合SS的病理表現(xiàn)（圖4）。第2例患者光鏡結(jié)果顯示真皮淺層小血管周圍少許淋巴細(xì)胞浸潤（圖5），超薄切片電鏡檢查結(jié)果顯示皮膚組織真皮層細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞核增大，血管管腔狹窄，周圍可見淋巴細(xì)胞浸潤（圖6），符合SS病理表現(xiàn)。
圖4：皮膚病理結(jié)果顯示表皮角化過度，部分區(qū)域上皮腳下延呈網(wǎng)狀（白色箭頭），棘細(xì)胞增生，真皮淺層小血管周圍少許淋巴細(xì)胞浸潤（黑色箭頭）。HE：蘇木精-伊紅； 
圖5：左側(cè)大腿皮膚活檢顯示真皮淺層小血管周圍少許淋巴細(xì)胞浸潤（黑色箭頭）。HE：蘇木精-伊紅
圖6 第二例患者左側(cè)大腿皮膚超薄切片電鏡檢查結(jié)果（醋酸雙氧鈾-枸櫞酸鉛染色，×10000）注：皮膚組織真皮層細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞核增大，血管管腔狹窄，周圍可見淋巴細(xì)胞浸潤（白色箭頭）2.6 診療經(jīng)過 依據(jù)SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)及各項(xiàng)輔助檢查結(jié)果，2例患者均確診為Sneddon綜合征。住院期間，2例患者均予以阿司匹林抗血小板聚集，他汀降脂穩(wěn)定斑塊，對于認(rèn)知功能下降，予以改善認(rèn)知藥物，同時(shí)均予以甲鈷胺、葉酸、維生素B6降同型半胱氨酸治療。2例患者治療后青斑顏色均變淺，通過電話隨訪得知，目前未再出現(xiàn)腦血管病事件。SS的發(fā)病率低，僅為4/（1×106）[3]。在臨床實(shí)踐中，由于患者因急性腦血管病事件就診，神經(jīng)科醫(yī)師往往關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而皮膚網(wǎng)狀青斑并沒有得到應(yīng)有的重視。對于皮膚科醫(yī)師而言，又往往更關(guān)注皮膚臨床表現(xiàn)，忽略了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，導(dǎo)致SS的誤診率及漏診率高。SS是主要累及中小血管的非炎癥性血栓閉塞性的全身系統(tǒng)性疾病，目前病因尚不明確，常于兒童時(shí)期發(fā)病，并逐漸進(jìn)展。SS有明顯性別差異，多見于20～40歲的女性患者，而在小于10歲或大于65歲的年齡段中少見[3]。但本研究中的兩例患者均為30～40歲男性，提示中年男性在本疾病中也應(yīng)得到重視。SS臨床主要表現(xiàn)為廣泛皮膚網(wǎng)狀青斑，合并多次的腦血管病事件，皮膚損害多出現(xiàn)于腦血管病事件之前，也有少數(shù)患者的皮膚網(wǎng)狀青斑發(fā)生于缺血性卒中之后或同時(shí)發(fā)生。網(wǎng)狀青斑多發(fā)生于四肢（100%）、軀干（84%～89%）、臀部（68%～74%）、面部（15%～16%）、手或腳（53%～59%）[4-5]，形狀類似花邊狀，顏色呈紅色或藍(lán)紫色，當(dāng)天氣寒冷或站立位時(shí)加重，溫暖及適度按壓皮膚時(shí)可緩解或消失，其原因可能與小動脈閉塞所致皮膚局部血流減少及局部的皮膚小靜脈血管收縮有關(guān)。本病的神經(jīng)系統(tǒng)損害多以廣泛的多發(fā)性腦梗死為主，可反復(fù)發(fā)生，?？杀憩F(xiàn)為輕偏癱、語言障礙及感覺異常。SS的常見伴隨疾病有高血壓、頭痛、雷諾氏現(xiàn)象、靜脈血栓形成、癲癇、腎臟及心臟疾病，女性患者可有反復(fù)流產(chǎn)，其他部位損害也可見于眼部受累及胃腸道受累。本研究中2例患者，均存在典型的皮膚網(wǎng)狀青斑，伴多次發(fā)生的腦梗死，第1例患者網(wǎng)狀青斑發(fā)生于首次缺血性卒中之后，第2例患者皮膚網(wǎng)狀青斑發(fā)生于缺血性卒中之前。依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，并不難篩選出可能的SS患者。網(wǎng)狀青斑可作為特征性臨床表現(xiàn)，有助于與其他疾病相鑒別。認(rèn)知功能障礙在SS患者中并不少見，發(fā)生率大概在77％[4]。目前的研究認(rèn)為，SS由于反復(fù)發(fā)生腦缺血事件，會導(dǎo)致腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)疏松等損傷，逐漸造成認(rèn)知功能下降[4]。本研究中的2例患者均存在認(rèn)知功能障礙。故對于SS患者，同時(shí)要關(guān)注患者的認(rèn)知功能，針對認(rèn)知功能受損情況，進(jìn)行相應(yīng)的治療。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，有研究表明，近80%的SS患者存在抗磷脂抗體（APL），抗磷脂抗體在SS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[6-7]。本研究中的2例患者均未發(fā)現(xiàn)存在抗磷脂抗體，而其他化驗(yàn)檢查并沒有特異性。對于容易與SS疾病相混淆的疾病，如動脈粥樣硬化性腦梗死、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等疾病，需要結(jié)合患者既往病史，完善相關(guān)危險(xiǎn)因素檢查，必要時(shí)完善免疫抗體相關(guān)篩查、血清乳酸測定等相關(guān)檢查進(jìn)行鑒別。在神經(jīng)影像學(xué)檢查方面，2例患者的MRI均發(fā)現(xiàn)時(shí)間多發(fā)、部位多發(fā)的缺血梗死灶或軟化灶，而血管影像學(xué)評價(jià)均未發(fā)現(xiàn)明顯顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞，結(jié)合患者的既往史、危險(xiǎn)因素，可以與大動脈粥樣硬化性卒中相鑒別。對于心臟方面進(jìn)行篩查，2例患者均未發(fā)現(xiàn)心源性栓塞證據(jù)，可以與心源性卒中相鑒別。病理學(xué)檢查可以進(jìn)一步證實(shí)SS[8]。活檢結(jié)果可見部分區(qū)域上皮腳下延呈網(wǎng)狀，棘細(xì)胞增生，真皮淺層小血管周圍少許淋巴細(xì)胞浸潤。雖然皮膚活檢屬于有創(chuàng)操作，但其操作簡單，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小，不失為一種可提供確診依據(jù)的有效檢查手段。治療方面，SS目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，主要采取控制危險(xiǎn)因素（如吸煙、肥胖）、抗凝或抗血小板、免疫抑制劑為基礎(chǔ)的治療方案，女性患者要限制避孕藥的應(yīng)用[9-10]。存在認(rèn)知功能下降的患者，可予以改善認(rèn)知療法如環(huán)磷酰胺、奎拉西坦等，并進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練[11]。臨床遇到多次的卒中事件患者，一定要注意患者有無皮膚異常。網(wǎng)狀青斑是SS的特征性皮膚表現(xiàn)，如遇到這樣的患者，一定要尤為謹(jǐn)慎，必要時(shí)可進(jìn)一步完善皮膚病理活檢檢查明確。參考文獻(xiàn) | （向下滑動） [1] LALANNE L，ELOWE J，DANION J M，et al. A suicide attempt in a context of bipolar symptoms leading to a diagnosis of Sneddon syndrome[J/OL]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2013,25(3):E11,12.https://neuro./doi/10.1176/appi.neuropsych.11120360[2] AKBAL A，KURTARAN A，SEL?UK B，et al. A rarely seen syndrome in rehabilitation of hemiplegia：antiphospholipid antibody-negative Sneddon's syndrome[J]. Rheumatol Int，2010，30（11）：1489-1491.[3] SAYIN R，BILGILI S G，KARADAG A S，et al. Sneddon syndrome associated with Protein S deficiency[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol，2012，78（3）：407. [4] 馬艷玲，董可輝，方瑞樂，等. Sneddon's綜合征[J]. 中國醫(yī)刊，2016，51（1）：32-36. [5] 王季華. 靜脈rt-PA溶栓治療Sneddon綜合征一例[D]. 浙江大學(xué)，2010.[6] DUTRA L A，BRAGANETO P，PEDROSO J L，et al. Sneddon's syndrome：case report and review of its relationship with antiphospholipid syndrome[J]. Einstein，2012，10（2）：230. [7] 趙玉磊，蘇曉紅. 抗磷脂綜合征的皮膚表現(xiàn)[J]. 實(shí)用皮膚病學(xué)雜志，2014，7（3）：207-209. [8] LEGIERSE C M，CANNINGA-VAN DIJK M R，BRUIJNZEEL-KOOMEN C A，et al. Sneddon syndrome and the diagnostic value of skin biopsies - three young patients with intracerebral lesions and livedo racemosa[J]. Eur J Dermatol，2008，18（3）：322-328.[9] CAVESTRO C，RICHETTA L，PEDEMONTE E，et al. Sneddon's syndrome presenting with severe disabling bilateral headache[J]. J Headache Pain，2009，10（3）：211-213. [10] JIMéNEZGALLO D，ALBARRáNPLANELLES C，LINARESBARRIOS M，et al. Sneddon syndrome presenting with unilateral third cranial nerve palsy[J]. J Neuroophthalmol，2014，34（1）：50-52. [11] HANNON P M，KUO SHSTRUTT A M，YORK M K，et al. Improvement of neurological symptoms and memory and emotional status in a case of seronegative Sneddon syndrome with cyclophosphamid. [J]. Clin Neurol Neurosurg，2010，112（6）：544-547.
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