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我們將為大家提供三期連載內(nèi)容，本文為第二期 天皰瘡臨床研究和治療機制 經(jīng)驗證的臨床疾病評分已成為評估天皰瘡患者疾病活性和治療反應的標準方法（Hebert等人，2019）。開創(chuàng)性研究已證實利妥昔單抗抗CD20抗體可有效治療PV和PF（Joly等人，2007），現(xiàn)在被認為是多種疾病的一線療法（Harman等人，2017；Joly等人，2017）。針對B細胞而非長壽漿細胞的抗CD20抗體療法的有效性表明，天皰瘡抗體由短壽成漿細胞產(chǎn)生，需要記憶B細胞不斷更新（Colliou等人，2013）。當IgG B細胞耗竭時，自身抗體滴度下降或消失。 但是，同治療前存在的克隆性B細胞一樣，治療后復發(fā)患者中抗Dsg IgG B細胞再生（Di Zenzo和Zambruno，2015；Hammers等人，2015）。該觀察結果表明，治療的有效性取決于消除所有非耐受性B細胞，且一般而言，天皰瘡患者的耐受性不會持續(xù)下降，從而允許新的抗dsg IgG B細胞克隆重現(xiàn)(圖2)。天皰瘡患者血清抗Dsg抗體的蛋白質(zhì)組學分析證實，相同的克隆抗體可在多年后復發(fā)，且可能消退或再現(xiàn)(Chen等人， 2017；hammer等人，2018)。這些研究也證實了早期的研究，其中免疫分析提示在利妥昔單抗后復發(fā)性疾病患者再次出現(xiàn)相同的克隆峰值（Colliou等人，2013；穆凱等人，2008）。最近的一項研究表明，利妥昔單抗耗竭后，新生成的B細胞在鉀通道表面表達增加。 最近的一項研究表明，抗Dsg B細胞可能存在于皮膚中(Takahashi, 2017;Yuan等人，2017)有助于我們了解為什么一些天皰瘡皮損在利妥昔單抗治療后持續(xù)存在，或者為何利妥昔單抗治療后沒有或很少存在循環(huán)抗體。 大皰性類天皰瘡：臨床總結、流行病學、相關疾病和HLA關聯(lián) 大皰性天皰瘡（BP）是一種自身抗體介導的疾病，通常見于老年人，但也可能見于所有年齡段患者（Culton等人，2019）。其特征為皮膚上出現(xiàn)緊張大水皰，少數(shù)患者口腔受累。水皰可出現(xiàn)在正常皮膚或炎癥皮膚處。某些病例初期表現(xiàn)為蕁麻疹樣皮損（或持續(xù)存在）。典型的組織學表現(xiàn)為表皮下水皰，伴表皮嗜酸性粒細胞和少量中性粒細胞（如果存在）浸潤。直接免疫熒光顯示在基底膜區(qū)存在IgG和C3(補體的第三種成分)。 與天皰瘡一樣，BP的發(fā)生率和患病率取決于所研究的人群（Hammers和Stanley，2016年）。研究發(fā)現(xiàn)，德國BP患病率為259.3/百萬人，約是天皰瘡的2.5倍，病程為6-8年（Hubner等人，2016）。 根據(jù)保險數(shù)據(jù)，在約7%的病例中，BP與淋巴瘤和白血病有關，但未發(fā)現(xiàn)與非血液惡性腫瘤有關（Schulze等人，2015）。但是，在另一項最新研究中，未發(fā)現(xiàn)BP與癌癥有關（Langan等人，2011）。 但是，后一項研究證實并擴展了BP與神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄌ貏e是中風、癡呆、帕金森氏病和多發(fā)性硬化癥）的關系。據(jù)認為，這種聯(lián)系部分是因為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可能發(fā)現(xiàn)了BP抗原。眾所周知，BP抗原1 (BPAG1, BP230，見下)具有可選擇性拼接的神經(jīng)形式，包括大腦中的神經(jīng)形式(Bouameur等人，2014；Guo等人，1995；Leung等人，2001)。盡管據(jù)報道在大腦中發(fā)現(xiàn)了BP180抗原（見下文）（Seppanen等人，2006），但最近使用各種方法的綜合研究未監(jiān)測到BP180抗原（Barrick等人，2016）。 人口統(tǒng)計學、臨床和血清學特征分析顯示，除年齡外，BP患者伴先前有神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史與BP患者伴無神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者無顯著差異。診斷為神經(jīng)系統(tǒng)疾病后，患大皰性天皰瘡的患者年齡更大（Messingham等人，2019）。53.6％的多發(fā)性硬化癥（MS）患者血清抗體與全長BP180抗原結合。但是，僅約8％的MS患者血清通過ELISA與主要BP180疾病表位BP180-NC16A發(fā)生反應，或通過間接免疫熒光與皮膚膜區(qū)發(fā)生反應。這些研究表明BP和MS血清抗BP180表位不同，這表明表位擴散可能是引起B(yǎng)P所必需的（Tuusa等人，2019）。 與BP有關的另一疾病為皰疹樣皮炎（DH）。DH患者隨后發(fā)生BP的風險增加22倍，診斷出DH和BP的平均間隔時間為3年(Varpuluoma等人，2019)。但是，根據(jù)我們的經(jīng)驗，診斷為DH隨后出現(xiàn)BP仍是罕見事件。 中國一項檢測HLA與BP相關性的研究表明，單一型DQB1*03:01是唯一與BP顯著相關的基因。49.65%的患者有此類HLA等位基因，而健康對照組的這一比例為35.25%。DQB1 * 03：03和DQB1 * 06：01等位基因有關（Sun等，2018）。 BP：病理生理學，自身抗體和自身抗原 有研究表明BP中有兩種主要抗原抗體，BP230 (BPAG1/BPAG1e)和BP180 (BPAG2，膠原XVII)，后者與疾病活動最相關(Diaz等人,1990；Giudice 等人, 1992; Schmidt等人,2000; Stanley等人,1981, 1988)。這兩種抗原都是基底膜區(qū)的成分（圖3a），特別是半橋粒。BP230是位于半橋粒斑塊內(nèi)的胞內(nèi)蛋白，而BP180是跨膜膠原蛋白。 圖3，大皰性類天皰瘡的病理生理機制 在小鼠模型中已證實了多種病理生理通路，但與人類相比存在顯著差異（Hammers和Stanley，2016年）。例如，在小鼠中，活化的中性粒細胞在表皮水皰形成中作用顯著，而在人類中，BP的組織學標志之一是真皮和真皮-表皮鏈接處嗜酸性粒細胞浸潤。 近期已通過人源化小鼠模型證明了嗜酸性粒細胞在水皰病理生理學中的重要作用(Lin等人，2018)。先前以中性粒細胞為主的小鼠模型中，唯一被檢測的免疫球蛋白為BP IgG。但在表達為人FcεRI的小鼠中使用BP IgE更能準確地模擬人類疾病狀況，患者具有IgE抗NC16A抗體和嗜酸性粒細胞，并具有對IgE的高親和力受體。這使嗜酸性粒細胞被結合在基底膜上的IgE激活，并使表面具有抗NC16A IgE的肥大細胞被從基底膜釋放的BP180片段激活（Hammers和Stanley，2016）。圖3b總結了IgG，補體（見下文），IgE，嗜酸性粒細胞和肥大細胞如何參與BP的病理生理。 激發(fā)性小鼠模型證明BP180抗原的基因改變可能導致BP，小鼠出現(xiàn)瘙癢、糜爛、嗜酸性粒細胞浸潤、免疫球蛋白自身抗體（伴亞表皮反應）和血清免疫球蛋白E水平升高（Hurskainen等人，2015；Yancey，2015），進一步支持BP180抗原在疾病發(fā)病機制中的重要性。 更詳細的剖析了BP中的自身抗體反應。大多數(shù)BP患者患有炎癥性疾病，其抗體與NC16A（BP180主要抗原表位區(qū)）結合，但最近的一項研究分析了14例非炎癥性BP患者（121例患者）（Izumi等人，2016）。這些患者的抗體在細胞外中段而非NC16A抗原表位結合，且大多數(shù)患者發(fā)病與服用糖尿病二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑有關。另一項BP180表位的研究表明，BP180上某些表位的抗體反應與致病性有關（Wada等人，2016）。具體地說，針對NC16A的抗體在表達人類BP180的小鼠皮膚中具有致病性，而針對更多細胞外BP180結構域的抗體在皮膚處結合，但不具致病性。其致病性可能與以下觀察有關:抗NC16A抗體可引起B(yǎng)P180的內(nèi)化（推測BP180在半粒體中耗盡），而其他非致病性抗體則不能。 原文來自：Journal of Investigative Dermatology
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