?單胺[包括5-羥色胺（5- HT）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）]低下致抑郁，升高則抗抑郁，這就是抑郁癥的單胺假說。該假說過于簡單，因為達(dá)體朗（一種抗抑郁藥）降低5 - HT濃度，也能抗抑郁，對該假說提出了挑戰(zhàn)，但該假說畢竟能解釋多數(shù)抗抑郁藥的治療機制，仍有其存在價值，這里我們將精述抑郁癥單胺低下的常見原因和治療手段。

一、5-羥色胺（5-HT）

（一）5 - HT能低下的原因

1．遺傳 基因突變可引起5 - HT神經(jīng)元形成不足，導(dǎo)致素質(zhì)性5 - HT能低下。這可解釋，一些人生來就有抑郁氣質(zhì)。5 - HT轉(zhuǎn)運體短臂變異者的傷害性回避行為較強，如果生活早年遭遇不良事件，如性虐待和軀體虐待，則易感抑郁癥。

2．早年應(yīng)激 童年不良遭遇抑制了神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成，這兩種物質(zhì)能促進(jìn)5 - HT神經(jīng)元形成，當(dāng)被抑制時，5 - HT能低下，成年后易感抑郁癥。5- HT能低下的抑郁癥伴有兩喚醒和兩沖動。兩喚醒是焦慮和失眠，兩沖動是強迫和自殺，這種抑郁癥稱之為焦慮性抑郁癥。

3．近期應(yīng)激 正常情況下，應(yīng)激能激動下丘腦-垂體-腎上腺軸，引起皮質(zhì)醇分泌亢進(jìn)，皮質(zhì)醇激活糖皮質(zhì)激素受體，通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄而引起5 - HT和NE受體低敏和向下調(diào)節(jié)，衰減對應(yīng)激的反應(yīng)性。如果調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生障礙，導(dǎo)致5 - HT和NE受體不能低敏和向下調(diào)節(jié)，而是超敏和向上調(diào)節(jié)，并通過長反射弧而抑制5 - HT和NE合成和釋放，導(dǎo)致5- HT和NE能低下，引發(fā)抑郁癥。

4．皮質(zhì)醇過多柯興氏綜合征時皮質(zhì)醇增高，后者能激活肝臟色氨酸吡咯化酶，該酶能降解血中的色氨酸，導(dǎo)致進(jìn)入中樞的色氨酸水平不足，色氨酸是5 - HT的前體，其不足導(dǎo)致5 – HT合成不足，引發(fā)抑郁癥。

5．雌激素過多 當(dāng)補充過多雌激素時（如雌二醇50 mg／d），能耗竭維生素B6，維生素B6是L-芳香氨基酸脫羧化酶的輔酶，其缺乏可致該脫羧化酶活性不足，L-芳香氨基酸脫羧化酶可催化5羥色氨酸轉(zhuǎn)化為5 - HT，當(dāng)其活性不足時，5- HT合成不足，引發(fā)抑郁癥。這可解釋口服避孕藥為何能引起抑郁癥。

6．葉酸不足 葉酸通過甲基四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)化為甲基四氫葉酸鹽，后者聯(lián)合同型半胱氨酸，轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，最終合成s-腺苷-L-蛋氫酸（SAMe），作為甲基供體起作用，參與腦5- HT、NE和DA合成；甲基四氫葉酸鹽還促進(jìn)四氫生物蝶呤合成，參與5-HT、NE和DA合成。當(dāng)葉酸不足時，依次導(dǎo)致甲基四氫葉酸鹽和s-腺苷-L-蛋氨酸合成不足，終致5- HT、NE和DA合成不足，致抑郁。

7．神經(jīng)營養(yǎng)因子 抑郁癥5- HT能不足時，一方面不能足夠多的激動5 - HT受體，不能刺激膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)牛S-100β蛋白；二方面激動5 – HT2C受體不足，不能刺激脈絡(luò)膜叢生成神經(jīng)營養(yǎng)因子，S - 100β蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)因子本來能營養(yǎng)5- HT神經(jīng)元，其不足導(dǎo)致5 - HT神經(jīng)元營養(yǎng)不足，5- HT能進(jìn)一步低下，抑郁傾向慢性化，一次抑郁發(fā)作持續(xù)2年以上者，稱為慢性抑郁癥。

（二）激動5 - HT能抗抑郁藥

激動5 - HT能有三條途徑，一是增加合成原料，二是刺激神經(jīng)元釋放，三是抑制神經(jīng)元上5 - HT轉(zhuǎn)運體回收。色氨酸促進(jìn)合成，但對5 - HT合成量不起決定性作用（合成量由色氨酸羥化酶決定，該酶將色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥色氨酸，是合成5 - HT的限速酶），故抗抑郁效果差；米氮平通過阻斷5 - HT神經(jīng)元突觸前膜上的異源性αSPAN>受體，引起5-HT脫抑制性釋放增加，抗抑郁；叔胺類三環(huán)抗抑郁藥（如多慮平、阿米替林和氯丙咪嗪）、選擇性5 - HT回收抑制劑（SSRIs）、5 - HT 和NE雙重回收抑制劑（SNRIs）均抑制5- HT回收，增加突觸間隙5- HT濃度，抗抑郁。

二、去甲腎上腺素（NE）

（一）NE低下的原因

1．應(yīng)激應(yīng)激降低了神經(jīng)營養(yǎng)因子，神經(jīng)營養(yǎng)因子能維持神經(jīng)元的存活，其降低引起藍(lán)斑NE神經(jīng)元喪失。藍(lán)斑NE能通路維持精神動力，當(dāng)其功能不足時，引起三阻滯和三減退，三阻滯是指思維阻滯、社交阻滯和運動阻滯，三減退是指食欲減退、性欲減退和興趣減退，即阻滯性抑郁癥。

2．性別 女性的藍(lán)斑NE系統(tǒng)老化比男性快，故女性抑郁癥的現(xiàn)患病率比男性高（3% : 2%），終生患病率比男性高（21% : 13%）。

3．皮質(zhì)醇亢進(jìn) 童年期有嚴(yán)重心理創(chuàng)傷史者，成年后碰激引起促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）過度升高，后者能促進(jìn)皮質(zhì)醇分泌，皮質(zhì)醇能激活肝臟酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移化酶，該酶降解酪氨酸，而酪氨酸是NE的前體，酪氨酸被降解，中樞合成NE困難，傾向發(fā)生抑郁癥。

鑒于CRH升高與抑郁發(fā)作相關(guān)聯(lián)，故拮抗CRHI型受體理論上應(yīng)成為抗抑郁藥。Zobel等給24例重性抑郁癥病人使用選擇性CRHI型受體拮抗劑R121919低（5～40 mg/d）或中等劑量（40～80 mg/d）達(dá)1個月，發(fā)現(xiàn)抑郁和焦慮評分顯著改善，且與劑量有關(guān)，對HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸：促進(jìn)皮質(zhì)醇分泌）功能并無顯著改善，但R121919有肝臟毒性，故不被開發(fā)使用。

5．甲狀腺素低下 甲狀腺功能亢進(jìn)時引起NE能增強，交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，表現(xiàn)為失眠、焦慮、激惹、心動過速、代謝增強和出汗。相反，地方性甲狀腺腫時甲狀腺素分泌不足，引起NE能低下，常有抑郁傾向。

（二）激動NE能抗抑郁藥

激動NE能有三條途徑：一是增加合成原料、二是刺激神經(jīng)元釋放、三是抑制神經(jīng)元上NE轉(zhuǎn)運體回收。酪氨酸是兒茶酚胺（兒茶酚胺包括NE、DA和AD——腎上腺素）前體，正常情況下，補充酪氨酸前體僅增加10%～20%的兒茶酚胺合成，不足以影響心境，但當(dāng)NE能低下時，補充酪氨酸可明顯增加兒茶酚胺合成，多少能改善抑郁癥狀；米氮平阻斷NE神經(jīng)元突觸前膜上同源性α2受體，引起NE脫抑制性釋放增加，抗抑郁；瑞波西汀、文拉法辛、度洛西汀、安非他酮和仲胺類三環(huán)抗抑郁藥（去甲替林、去甲丙咪嗪）抑制NE回收，增加突觸問隙NE濃度，抗抑郁。

三、多巴胺（DA）

（一）DA低下的原因

1．年齡 中年以后，隨著年齡的增加，D1、D2受體數(shù)量大量減少，B型單胺氧化酶活性增加，該酶降解DA能，故導(dǎo)致DA能傳導(dǎo)低下。這可解釋：為何中年后抑郁癥的發(fā)生率日益增加。

2．梗塞 當(dāng)前額皮質(zhì)背外側(cè)部梗塞時，引起認(rèn)知障礙（如記憶損害）；黑質(zhì)-紋狀體通路梗塞時，引起帕金森氏病，前額皮質(zhì)背內(nèi)側(cè)部、眶部和扣帶回前部梗塞時，引起抑郁。這可解釋：多發(fā)性梗塞性癡呆病人為何常伴帕金森氏病和抑郁。

（二）多巴胺低下結(jié)果

1．心境惡劣 假定素質(zhì)性伏膈核多巴胺能低下導(dǎo)致持續(xù)的快感缺失，表現(xiàn)為持續(xù)2年以上的心境惡劣。由于青少年時基礎(chǔ)多巴胺能最低，故青少年起病。給予犒賞刺激，多巴胺一陣釋放，引起犒賞效應(yīng)，心境惡劣暫時緩解；犒賞刺激消除，多巴胺再度低下，再次陷入心緒惡劣。即使犒賞刺激持續(xù)存在，由于不再新穎，多巴胺不再釋放增加，病人也會再次陷入心緒惡劣，這可解釋心境惡劣緣何波動，緣何可有不足兩月的緩解期。

心境惡劣有一個特點，不論用什么抗抑郁藥，起初多少有效，過一段時間后效力減退，可能是這些藥物作為一種新穎刺激（安慰劑樣效應(yīng)），引起多巴胺一陣釋放，時間一長，該刺激不再新穎，多巴胺釋放不再增加，故再次陷入心境惡劣狀態(tài)。

2．重性抑郁癥 當(dāng)伏膈核多巴胺能非常低下時，引起嚴(yán)重的快感缺失，這是抑郁癥的一項核心癥狀，重性抑郁癥通過物質(zhì)使用障礙而增加伏膈核多巴胺能，改善快感缺失，其物質(zhì)使用障礙率比社區(qū)普通人群為高（27% : 17%）。

（三）激動DA能抗抑郁

激動DA能有四條途徑：一是增加合成原料，二是刺激神經(jīng)元釋放，三是抑制神經(jīng)元上DA轉(zhuǎn)運體回收，四是激動DA受體。酪氨酸是DA前體，補充酪氨酸能增加DA合成，多少能改善抑郁癥狀；舒必利阻斷DA神經(jīng)元突觸前膜上的D2受體，引起DA脫抑制性釋放，但不阻斷突觸后膜上的D1受體，故有一定的抗抑郁效應(yīng)；安非他酮抑制NE和DA回收，抗抑郁；利他林和苯丙胺抑制DA回收，中度抗抑郁；溴隱亭是多巴胺D2受體部分激動劑，有一定抗抑郁效應(yīng)。

四、單胺氧化酶

（一）單胺氧化酶活性增強

單胺通過單胺氧化酶所降解，當(dāng)該酶功能亢進(jìn)時，降解單胺能力增強，單胺傳導(dǎo)功能低下，致抑郁；當(dāng)該酶功能低下時，降解單胺能力減弱，單胺傳導(dǎo)功能增強，抗抑郁。

1．孕激素多 孕激素能增加單胺氧化酶活性，妊娠后期孕激素過度升高，導(dǎo)致單胺氧化酶活性亢進(jìn)，單胺氧化酶降解單胺，致使單胺傳導(dǎo)功能不足，引起抑郁癥。此時，輕性和重性抑郁癥的患病率高達(dá)10%。

2．雄激素多 睪酮過多能增加單胺氧化酶活性，導(dǎo)致單胺氧化酶活性亢進(jìn)，單胺氧化酶降解單胺，致使單胺傳導(dǎo)功能不足，引起抑郁癥。服睪酮有23%的患抑郁癥，而不服睪酮的僅6%的患抑郁癥。

3．催乳素多 抗精神病藥引起高催乳素血癥，高催乳素血癥時抑制雌激素水平。雌激素抑制單胺氧化酶活性，當(dāng)雌激素被抑制時，單胺氧化酶活性降脫抑制性亢進(jìn)，單胺氧化酶降解單胺，致使單胺傳導(dǎo)功能不足，易感抑郁癥。這可能是抗精神病藥引起藥源性抑郁的原因之一。

4．雌激素少 雌激素能抑制單胺氧化酶活性，當(dāng)黃體后期、產(chǎn)后和更年期時，雌激素下降，單胺氧化酶活性脫抑制性增強，單胺氧化酶降解單胺，致使單胺傳導(dǎo)功能不足，易感抑郁。

5．陰雨天 陰雨綿綿時負(fù)離子增加，負(fù)離子激動單胺氧化酶，增加單胺降解，單胺傳導(dǎo)功能低下，易感心緒不良，故有些人在陰雨天時心境壓抑。

看來，激素可以通過“三多一少”引起單胺氧化酶活性增強，所謂“三多”是指孕激素多、雄激素多和催乳素多，“一少”是指雌激素少。

（二）抑制單胺能藥物

嗎氯貝胺抑制單胺氧化酶活性，導(dǎo)致單胺的降解減少，傳導(dǎo)功能增加，治療抑郁癥的有效率在60%左右。