來(lái)源  TMR Publishing Group

研究亮點(diǎn)

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)通過(guò)調(diào)節(jié)免疫抑制腫瘤微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤作用，本文對(duì)2020年傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在免疫調(diào)節(jié)作用方面的主要研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)：到2020年，更多的研究論文聚焦于調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和免疫檢查點(diǎn)的活性成分和配方。

研究背景

腫瘤負(fù)擔(dān)仍然是威脅全球人類(lèi)生命的全球性健康問(wèn)題。在過(guò)去的幾年中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展代表了腫瘤治療領(lǐng)域最成功的方法之一。調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境或增強(qiáng)機(jī)體免疫力的藥物為腫瘤的治療提供了新的前景。因此，越來(lái)越多的科學(xué)家將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向探索抗腫瘤傳統(tǒng)藥物或天然產(chǎn)物的免疫調(diào)節(jié)作用。

本文就2020年傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在腫瘤免疫調(diào)節(jié)方面的研究進(jìn)展作一綜述。

圖1 2020年全球最新癌癥發(fā)病率(A)和死亡率(B)。數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)

圖2 腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞亞群及免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用

圖3中醫(yī)藥或天然產(chǎn)物在腫瘤免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域的發(fā)表比例(A)和合作關(guān)系(B)

圖4傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域腫瘤免疫調(diào)節(jié)的國(guó)家分布（A）和期刊（B）分析

圖5用于鑒定的關(guān)鍵詞傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)于腫瘤免疫調(diào)節(jié)的研究研究

自然殺傷細(xì)胞（NKs）

自然殺傷細(xì)胞，又稱(chēng)NK細(xì)胞，屬于大顆粒淋巴細(xì)胞，來(lái)源于骨髓，占循環(huán)淋巴細(xì)胞的5%-15%，根據(jù)特異性細(xì)胞表面受體CD56和CD16表達(dá)的豐度分為兩組。激活后，NKs可以通過(guò)釋放細(xì)胞毒顆粒和穿孔素，快速殺傷靶細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞，而不需要抗原呈遞，從而產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(主要是干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(TNF-α))，并通過(guò)Fas-ligand/Fas或tnf相關(guān)的誘導(dǎo)凋亡的配體受體觸發(fā)靶細(xì)胞凋亡。較高的腫瘤浸潤(rùn)性NKs是乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、胃癌和鱗狀細(xì)胞肺癌預(yù)后良好的指標(biāo)。

2020年，關(guān)于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中NKs監(jiān)管的研究相對(duì)較少。Xu等人利用含有2880種純化合物的天然產(chǎn)物庫(kù)，篩選能夠促進(jìn)NK細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞的活性成分。作者發(fā)現(xiàn)：20-脫氧ingenol 3-angelate及其類(lèi)似物ingenol 3-angelate可以增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞的細(xì)胞毒性。另一項(xiàng)研究表明：著名食用菌石斑菇水提物對(duì)4T1小鼠乳腺癌模型具有免疫調(diào)節(jié)作用，其作用機(jī)制是提高小鼠血清白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-6、TNF-α水平等。

樹(shù)突狀細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞被稱(chēng)為最強(qiáng)大的專(zhuān)業(yè)抗原呈遞細(xì)胞(APCs)，它們通過(guò)吸收、處理和呈遞不同類(lèi)型的抗原(包括腫瘤抗原)來(lái)啟動(dòng)所有適應(yīng)性免疫應(yīng)答，以激活初發(fā)CD4+和CD8+ T細(xì)胞。與其他專(zhuān)業(yè)apc和其他DC亞群相比，常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞(cDCs)尤其擅長(zhǎng)激活腫瘤中的T細(xì)胞。此外，1型cdc可以?xún)?yōu)先將主要組織相容性復(fù)合體I類(lèi)(MHC-I)上的腫瘤相關(guān)抗原傳遞并交叉呈現(xiàn)給CD8+ T細(xì)胞，而2型cdc則優(yōu)先將MHC-II上的抗原傳遞給CD4+ T細(xì)胞。然而，與經(jīng)典的遞呈途徑明顯不同的是，交叉遞呈是將腫瘤相關(guān)抗原遞呈到MHC-I復(fù)合物上，從而啟動(dòng)抗原特異性抗腫瘤CD8+ t細(xì)胞反應(yīng)的唯一有效途徑。在腫瘤微環(huán)境中，不同成熟階段的樹(shù)突狀細(xì)胞亞群在抑制或促進(jìn)腫瘤進(jìn)展方面具有不同的功能。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)阻礙樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟或誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞成為免疫抑制/耐受性細(xì)胞來(lái)抑制其活性，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

姜黃素(Curcuma longa L.)是一種著名的黃酮類(lèi)化合物，在腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域一直是一個(gè)非常突出的課題。姜黃素在腫瘤和免疫細(xì)胞中通過(guò)靶向激活信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (STAT3)恢復(fù)DCs對(duì)T細(xì)胞的刺激活性，從而增強(qiáng)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的誘導(dǎo)。此外，姜黃素與PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合作用對(duì)小鼠腫瘤模型具有協(xié)同抗腫瘤活性。柚皮素是另一種來(lái)源于植物的類(lèi)黃酮，主要存在于葡萄柚中。Wang等觀(guān)察到柚皮素可顯著增強(qiáng)小鼠結(jié)腸腺癌模型中樹(shù)突狀細(xì)胞抗原的交叉呈遞，符合細(xì)胞漿途徑。此外，作者發(fā)現(xiàn)柚皮素能誘導(dǎo)CD103+ DCs(1型cDCs)更大程度的浸潤(rùn)到腫瘤區(qū)域，同時(shí)促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的激活?？鄥A是從苦參中分離得到的一種生物堿?？鄥A除了上調(diào)IL-12、IL-6、TNF-α水平外，還通過(guò)調(diào)節(jié)toll樣受體信號(hào)通路上調(diào)DCs中MHC-II、CD54、CD80、CD86的表達(dá)等。

T淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞，特別是抗原特異性ctl，是觸發(fā)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的主要潛在力量。CD8+ ctl是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵類(lèi)群，ctl在靶細(xì)胞上被抗原t細(xì)胞受體識(shí)別后攻擊腫瘤細(xì)胞。因此，它們能夠通過(guò)fas-配體直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，并通過(guò)分泌IFN-γ抑制腫瘤增殖。

CD4+T輔助細(xì)胞是抗腫瘤免疫的重要組成部分。在樹(shù)突狀細(xì)胞衍生的1型干擾素和IL-12的激活下，它們產(chǎn)生了一些促炎(Th1)細(xì)胞因子，促進(jìn)CTL增殖和隨后的抗腫瘤免疫。Th1細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-2、IL-1α和IL-1β的過(guò)表達(dá)與預(yù)后良好的相關(guān)。th2型CD4+細(xì)胞在腫瘤內(nèi)骨髓細(xì)胞來(lái)源的IL-10的激活下產(chǎn)生，并發(fā)揮明顯的ctl抑制功能。此外，在腫瘤微環(huán)境內(nèi)持續(xù)抗原和炎癥的環(huán)境下，ctl將進(jìn)入衰竭狀態(tài)。t細(xì)胞衰竭的特點(diǎn)是增殖和細(xì)胞毒性受損，刺激后促炎反應(yīng)被抑制，細(xì)胞因子產(chǎn)生減少。此外，腫瘤細(xì)胞分泌外泌體誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致免疫抑制。生姜醇提物與光甘草醇提物聯(lián)合治療小鼠腫瘤模型的CTL/Treg比值顯著升高等。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

CD4+CD25+Foxp3+ treg是一種抑制免疫應(yīng)答的T淋巴細(xì)胞，它是幾種類(lèi)型癌癥中腫瘤逃逸的主要機(jī)制。treg通過(guò)TAMs分泌的CCL17/CCL22在腫瘤內(nèi)被招募，它們?cè)诿庖咭种颇[瘤微環(huán)境的建立和維持中發(fā)揮重要作用，同時(shí)在抗腫瘤免疫抑制中發(fā)揮重要作用。Tregs通過(guò)下調(diào)DCs上CD80和CD86的表達(dá)來(lái)削弱抗原呈遞。此外，它們不僅可以產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGF-β)和IL-10，還可以通過(guò)抑制IL-2的作用，直接抑制ctl的細(xì)胞毒能力。Tregs也可以通過(guò)顆粒酶依賴(lài)的細(xì)胞溶解直接裂解APCs，從而表達(dá)豐富的抑制性分子。植物源天然物質(zhì)如多酚類(lèi)化合物、多不飽和脂肪酸、蘑菇提取物、多糖等，通過(guò)靶向Tregs，下調(diào)Tregs抑制功能的表達(dá)，從而阻止Tregs在腫瘤微環(huán)境中的增強(qiáng)，抑制其活性，表現(xiàn)出明顯的免疫調(diào)節(jié)特性等。

髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）

TAMs和MDSCs是腫瘤微環(huán)境中主要的骨髓細(xì)胞群。MDSC在腫瘤組織中積累是腫瘤免疫抑制微環(huán)境的主要細(xì)胞亞型。MDSCs是不成熟的異質(zhì)細(xì)胞，根據(jù)表面標(biāo)記物和形態(tài)學(xué)特征可分為兩個(gè)主要亞群：?jiǎn)魏思?xì)胞和粒細(xì)胞。最近的一項(xiàng)研究認(rèn)為，MDSCs是天然抗腫瘤免疫和免疫治療的主要障礙之一。淫羊藿苷是從藥用植物淫羊藿中提取的一種異丙基黃酮醇苷，已被認(rèn)為具有免疫調(diào)節(jié)活性。研究表明，淫羊藿苷可通過(guò)下調(diào)腫瘤中PD-L1的表達(dá)，增加腫瘤中CD4+/CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)比例，降低MDSC豐度來(lái)顯著改善免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。此外，多項(xiàng)研究證實(shí)了雙腎顆粒、健脾化瘀湯、逍遙散等多種中藥配方對(duì)MDSCs的免疫調(diào)節(jié)作用。Wei等發(fā)現(xiàn)SSG不僅可以降低骨髓細(xì)胞向MDSCs的分化，還可以通過(guò)抑制mTOR/S6K1/Myc信號(hào)通路降低CD11b + Ly6C + Ly6G +細(xì)胞的比例。在Lewis肺癌小鼠模型中，SSG可以抑制分化相關(guān)蛋白標(biāo)記物的表達(dá)，同時(shí)減少骨髓、血液和肺中MDSCs和CD11b + Ly6C + Ly6G +細(xì)胞的部分。文獻(xiàn)表明：JHD可通過(guò)減弱MDSCs的免疫抑制能力，抑制皮下H22肝癌的生長(zhǎng)，從而促進(jìn)MDSC的分化，增加系統(tǒng)性抗腫瘤免疫應(yīng)答。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞可分為兩種不同的表型：M1(典型激活，促炎)和M2(選擇性激活，免疫抑制)。TAMs多為m2極化，約占炎癥細(xì)胞的50%，在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮最關(guān)鍵的作用。暴露的細(xì)胞因子在很大程度上決定巨噬細(xì)胞向M1或M2表型極化。一般來(lái)說(shuō)，巨噬細(xì)胞暴露于IL-12、TNF-α或IFN-γ時(shí)傾向于M1表型，而暴露于IL4、IL5、IL10、IL13或TGF-β1時(shí)傾向于M2表型。m2極化的TAMs通過(guò)分泌TGF-β抑制NKs的細(xì)胞毒性，通過(guò)表達(dá)高水平的PD-L1限制T細(xì)胞的抗腫瘤活性。更多的天然產(chǎn)物和中藥配方能夠增加m1-tam的極化，阻止M2-TAM的極化，抑制M2-TAM的增殖，并在腫瘤微環(huán)境中將M2-TAM轉(zhuǎn)化為m1-tam，從而抑制M2-TAM的功能。二氫青蒿素是利用現(xiàn)代技術(shù)從青蒿中提取的一種半合成衍生物。最近的一項(xiàng)研究表明，二氫青蒿素可以通過(guò)阻斷巨噬細(xì)胞中STAT3通路的激活來(lái)阻止M2巨噬細(xì)胞極化，從而抑制頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的侵襲、遷移和血管生成。中藥莪術(shù)中提取的單體活性成分β-elemene(1-甲基-1-乙烯基-2,4-二異丙烯-環(huán)己烷)，不僅具有直接抗腫瘤作用，還能提高放化療的敏感性。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)β-欖烯通過(guò)保護(hù)腫瘤免疫紊亂、抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和M2極化來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。雷公藤甲素從雷公藤中提取，經(jīng)體內(nèi)CT26細(xì)胞皮下實(shí)驗(yàn)證明，雷公藤甲素具有調(diào)節(jié)結(jié)腸癌免疫微環(huán)境的能力。通過(guò)NF-κB和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1、2軸下調(diào)腫瘤源性CXCL12的表達(dá)水平，從而重構(gòu)免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)雷公雷公內(nèi)酯可降低TAMs的浸潤(rùn)。

免疫抑制因子

腫瘤微環(huán)境中多種免疫抑制因子由腫瘤或免疫細(xì)胞分泌，以逃避宿主的免疫監(jiān)視。然而，后者也可能促進(jìn)免疫治療耐藥率的增加。主要的負(fù)調(diào)控因子有IL-6、IL-10、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、TGF-β。TGF-β和IL-10的抑制作用相對(duì)較強(qiáng)。此外，IL-6、VEGF和TGF-β已被證明通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和分化負(fù)調(diào)控其功能。此外，IL-10和TGF-β與腫瘤微環(huán)境內(nèi)的衰竭有關(guān)，從而導(dǎo)致ctl和Th1 CD4+ T細(xì)胞的激活降低。在伊朗是一種有價(jià)值的植物，傳統(tǒng)上用來(lái)治療癌癥相關(guān)的癥狀，炎癥，疼痛，和發(fā)燒。Tahereh Jamali揭示了橄欖精油(Oliveria decumbens，OEO)的活性成分，并探索了OEO在體內(nèi)外的抗癌作用。研究結(jié)果表明，OEO的主要成分為百里香酚、香芹酚、對(duì)傘花烴和γ-松油烯。OEO不僅抑制腫瘤細(xì)胞活力，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還能降低體內(nèi)IL-10、IL-6、TGF-β、IL-1β水平，增加體內(nèi)IL-2、IFN-γ、TNF-α水平。因此，OEO可以調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡。遠(yuǎn)志是遠(yuǎn)志科的一種草本植物，廣泛分布于亞洲。在傳統(tǒng)民間醫(yī)學(xué)中，遠(yuǎn)志提取物和分離化合物通過(guò)抑制脂多糖刺激的骨髓源性樹(shù)突狀細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子IL-12、p40、IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，顯示出顯著的抗炎活性。

免疫檢查點(diǎn)

細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4和PD-1是T細(xì)胞中表達(dá)的兩個(gè)主要的免疫檢查點(diǎn)分子。PD-L1在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，是免疫細(xì)胞中表達(dá)PD-1的功能配體，而PD-1/PD-L1通路是腫瘤誘導(dǎo)免疫抑制最關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)通路。高表達(dá)PD-1/PD-L1可破壞宿主在腫瘤細(xì)胞中的抗腫瘤免疫，抑制PD-1/PD-L1可有效激活抗腫瘤免疫。多種天然產(chǎn)物通過(guò)調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)通路發(fā)揮抗腫瘤作用，主要是PD-1/PD-L1通路。人參總皂苷是人參的主要活性成分，具有增強(qiáng)免疫、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、抗癌、抗氧化等作用。最近的研究證實(shí)，人參總皂苷可抑制PD-1/PD-L1的表達(dá)，而人參總皂苷與姜黃素合用可通過(guò)降低Foxp3+ Tregs的表達(dá)，協(xié)同抑制PD-L1和NF-κB蛋白的表達(dá)。隨后的實(shí)驗(yàn)過(guò)程也證實(shí)了人參總皂苷的特性可以促進(jìn)皮下肝癌小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)抑制。人參二醇(Panaxadiol)是從人參根中提取的一種三萜皂苷元單體化合物，可顯著降低PD-L1蛋白和mRNA水平的表達(dá)，并呈劑量依賴(lài)性等。

結(jié)論與展望

研究結(jié)果表明，更多的草藥植物化學(xué)物質(zhì)和配方來(lái)自傳統(tǒng)中藥，更多的論文發(fā)表在綜合性期刊。傳統(tǒng)中藥可綜合調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，包括自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、CD4+/CD8+ t 淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性 t 細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、免疫抑制因子和免疫檢查點(diǎn)。2020年，更多的研究論文集中于調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和免疫檢查點(diǎn)的活性成分和配方。類(lèi)黃酮等活性成分在2020年成為全球研究的熱點(diǎn)。某些天然產(chǎn)物也被發(fā)現(xiàn)，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤活性與免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如姜黃素。然而，明顯缺乏高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究仍然是一個(gè)普遍和具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題，阻礙了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展。

 掃碼二維碼獲取全文

引用格式

Yang X, Luan XY. Annual advances of traditional medicine on tumor immunity regulation in 2020. Tradit Med Res. 2021;6(3):29. doi: 10.12032/TMR20210313223.

訂閱 Traditional Medicine Research 期刊

只需將電子郵箱發(fā)送至 '傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究'公眾號(hào)后臺(tái)

我們會(huì)定期將電子期刊發(fā)送到您的郵箱