糖尿病是一種慢性疾病，其特征是胰腺不能產(chǎn)生胰島素，或身體不能正確利用其產(chǎn)生的胰島素。糖尿病主要有兩種類型：1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，免疫細(xì)胞攻擊機(jī)體自身產(chǎn)生胰島素的胰腺細(xì)胞；2型糖尿病是最常見的一種，主要被認(rèn)為是由飲食和生活方式因素引起的。當(dāng)然，還有一種妊娠糖尿病，是發(fā)生在妊娠期的一種糖尿病。

不管是哪種類型，其共同之處都在于血糖失調(diào)。血糖升高對(duì)身體極具破壞性，會(huì)引起氧化應(yīng)激和炎癥性損傷，比如神經(jīng)損傷、失明、腎功能衰竭和心血管疾病等等。

當(dāng)我們吃東西的時(shí)候，我們的胰腺會(huì)釋放胰島素，將葡萄糖從消化的食物運(yùn)送到血液中，然后進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行能量生產(chǎn)或以糖原或脂肪的形式儲(chǔ)存。簡(jiǎn)單地說，胰島素是一種降血糖的主要激素。由于任何原因使得胰島素利用葡萄糖的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過多的胰島素以維持血糖穩(wěn)定，產(chǎn)生高胰島素血癥，血液中過多的胰島素會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗。通俗的講，胰島素抵抗就是機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性下降，胰島素雖然不少，但是作用不夠。這可能發(fā)生在所有三種類型的糖尿病中。

近些年來，腸道菌群和人體健康之間的關(guān)系越來越受到重視。健康的腸道菌群對(duì)宿主的整體健康負(fù)有很大的責(zé)任。正常的腸道菌群在宿主營(yíng)養(yǎng)代謝、外源化合物和藥物代謝、腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)完整性的維持、免疫調(diào)節(jié)和抵御病原體等方面具有特定的功能。糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病率迅速飆升，越來越受到關(guān)注。

抗生素的廣泛使用、衛(wèi)生條件的改善以及缺乏膳食纖維的高度加工的飲食模式，顯著改變了我們的腸道菌群。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，這種改變的腸道菌群可能與糖尿病、肥胖、高血壓和血脂異常等代謝性疾病有關(guān)。腸道菌群失調(diào)，腸道有害菌增多，可能破壞腸道屏障，導(dǎo)致腸道通透性增加，也即是腸漏，使一些原本不應(yīng)該出現(xiàn)在血液中的物質(zhì)大量進(jìn)入，引起系統(tǒng)性慢性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致胰島素抵抗。益生菌在改善糖尿病中的作用也因此而受到關(guān)注。

那么，腸道菌群失調(diào)如何導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生？益生菌在調(diào)節(jié)血糖方面是否具有有益作用呢？

腸道菌群失調(diào)與糖尿病

來自動(dòng)物和人類的數(shù)據(jù)表明，肥胖和2型糖尿病與嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)有關(guān)。腸道細(xì)菌是肥胖及相關(guān)代謝性疾病易感性的重要決定因素。

成年2型糖尿病患者和非糖尿病患者的腸道菌群有很大不同。在2型糖尿病患者中，腸道菌群失衡，表現(xiàn)為機(jī)會(huì)致病菌增加，而產(chǎn)丁酸的細(xì)菌減少。一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病女性患者的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者的腸道微生物與正常血糖的人不同，這意味著腸道微生物可以作為預(yù)測(cè)2型糖尿病的危險(xiǎn)因素。1型糖尿病患者小腸微絨毛厚度和微絨毛之間的間隙發(fā)生改變，緊密連接厚度減少。

腸道菌群組成的改變還可以通過多種其它機(jī)制與胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生聯(lián)系在一起，比如從飲食中獲得更多的能量、改變脂肪組織和肝臟中的脂肪酸代謝和組成、調(diào)節(jié)腸肽YY和胰高血糖素樣肽1的分泌、脂多糖激活Toll樣受體-4信號(hào)以及調(diào)節(jié)腸道屏障的完整性等等。

當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道共生菌的組成和比例發(fā)生變化，腸道黏膜黏附蛋白和緊密連接蛋白的表達(dá)降低，這會(huì)導(dǎo)致腸道屏障被破壞，腸道通透性增加，這就是腸漏。腸漏后會(huì)發(fā)生什么呢？

• 腸漏意味著巨噬細(xì)胞可以滲入該區(qū)域，產(chǎn)生并激活炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致局部炎癥。
• 脂多糖（LPS）易位：LPS是革蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁成分，正常情況下，腸道屏障會(huì)最大限度地減少LPS從腸道進(jìn)入血液循環(huán)。然而，當(dāng)腸漏發(fā)生時(shí)，LPS會(huì)大量進(jìn)入血液循環(huán)。LPS可與免疫細(xì)胞上的Toll樣受體4（TLR-4）結(jié)合，從而激活腸道局部和腸道外其它器官的促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成慢性炎癥。
• 除了LPS，其它一些細(xì)菌組分也會(huì)通過腸道屏障擴(kuò)散，并與特定受體結(jié)合，調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫。

腸漏發(fā)生后，腸道細(xì)菌及其組分和代謝物通過腸道上皮細(xì)胞向血液循環(huán)的易位增加，最終導(dǎo)致炎癥。慢性炎癥被認(rèn)為是糖尿病發(fā)病的重要因素，炎癥細(xì)胞因子會(huì)引起對(duì)胰島素的抵抗。細(xì)菌LPS引起的代謝性內(nèi)毒素血癥就可以引起高血糖、高胰島素血癥和胰島素抵抗。

益生菌改善糖尿病的理論基礎(chǔ)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，益生菌是攝入足夠數(shù)量，能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益影響的活性微生物。近幾十年來，人們對(duì)益生菌進(jìn)行了大量的研究，益生菌在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病中的作用也受到的廣泛的關(guān)注。

• 益生菌改善腸道上皮屏障功能

某些益生菌被發(fā)現(xiàn)可以通過增加黏附蛋白（包括β-連環(huán)蛋白和上皮細(xì)胞鈣粘蛋白）的表達(dá)和促進(jìn)鈣粘蛋白/β-連環(huán)蛋白復(fù)合物的形成，來增強(qiáng)上皮細(xì)胞的屏障功能。此外，某些益生菌還能不同程度地影響?zhàn)じ降鞍椎牧姿峄偷鞍准っ窩（PKCδ）的豐度，從而正向調(diào)節(jié)上皮屏障功能。

• 益生菌可以減少病原體在腸黏膜的黏附和向脂肪組織的易位

高脂飲食會(huì)改變腸道菌群，引發(fā)低度炎癥、胰島素抵抗和2型糖尿病。在高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，在糖尿病發(fā)病前，食用高脂飲食僅一周后，革蘭氏陰性細(xì)菌對(duì)腸黏膜的黏附顯著增加，并增加與固有層和腸系膜淋巴結(jié)中的樹突狀細(xì)胞的共定位；同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致大量革蘭氏陰性細(xì)菌從腸道易位到腸系膜脂肪組織和血液，它們可以引發(fā)炎癥，從而影響葡萄糖代謝。某些益生菌菌株，比如動(dòng)物雙歧桿菌，可以逆轉(zhuǎn)黏膜菌群失調(diào)以及細(xì)菌從腸道向脂肪組織的易位，從而改善總體炎癥和代謝狀態(tài)。

• 益生菌調(diào)節(jié)免疫分化

某些益生菌菌株，比如約氏乳桿菌，可以誘導(dǎo)腸系膜淋巴結(jié)中Th17細(xì)胞的分化，從而使糖尿病易發(fā)大鼠對(duì)1型糖尿病的發(fā)生產(chǎn)生免疫。此外，益生菌也可以減少腸系膜脂肪組織、肝臟和肌肉中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，比如TNF-α、IL-1β、纖溶酶原激活物抑制劑-1和IL-6等等。

• 益生菌可以恢復(fù)胰島素的敏感性

高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠服用特定益生菌1個(gè)月后，胰島素敏感性恢復(fù)正常。空腹胰島素水平降低、葡萄糖耐受不良減弱以及葡萄糖周轉(zhuǎn)速度增加都證明了這一點(diǎn)。在遺傳型2型糖尿病小鼠模型中，每天口服益生菌加氏乳桿菌12周后，空腹和餐后血糖水平均顯著下降。

益生菌改善糖尿病的臨床證據(jù)

• 對(duì)血糖參數(shù)的影響

一些臨床研究評(píng)估了益生菌在降低空腹血糖和胰島素水平以及改善糖化血紅蛋白（HbA1c）和胰島素抵抗方面的作用。對(duì)于相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，益生菌可以降低空腹血糖、糖化血紅蛋白和胰島素的水平，同時(shí)顯著改善胰島素抵抗?？偟膩碚f，益生菌對(duì)糖尿病患者的血糖控制具有一定的影響，可以作為糖尿病患者的一種膳食補(bǔ)充劑。

• 益生菌對(duì)氧化應(yīng)激和炎癥指標(biāo)的作用

益生菌可改善2型糖尿病患者的抗氧化狀態(tài)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可以改善抗氧化酶的水平，包括谷胱甘肽過氧化物酶和紅細(xì)胞超氧化物歧化酶；一項(xiàng)對(duì)72名2型糖尿病和非酒精性脂肪肝患者的研究發(fā)現(xiàn)，服用益生菌30天可以顯著降低IL-6、IL-8、IL-1、IFN-γ和TNF-α的水平；另有針對(duì)2型糖尿病患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，由益生菌和益生元組成的合生元可以顯著降低高敏C反應(yīng)蛋白的水平。

• 對(duì)脂質(zhì)參數(shù)的影響

糖尿病患者的膽固醇控制水平是目前最薄弱環(huán)節(jié)，膽固醇的控制沒有得到應(yīng)有的重視。許多研究表明，益生菌能夠調(diào)節(jié)膽固醇的穩(wěn)態(tài)。阻止膽鹽通過腸肝循環(huán)再吸收可以降低膽固醇水平。許多益生菌能夠產(chǎn)生膽鹽水解酶，將膽鹽去結(jié)合，轉(zhuǎn)化為游離膽鹽，而游離膽鹽具有較低的溶解度，不易被重吸收，所以隨糞便排出體外，這樣肝臟就會(huì)從血液中攝取更多的膽固醇來補(bǔ)償性上調(diào)膽固醇制造膽汁酸，從而降低血液膽固醇水平。

• 耐受性

在相關(guān)臨床試驗(yàn)中，未見2型糖尿病患者使用益生菌發(fā)生不良事件的報(bào)道。益生菌被發(fā)現(xiàn)在健康孕婦中使用也是安全的，她們沒有報(bào)告任何不良反應(yīng)，在她們的孩子身上也沒有發(fā)現(xiàn)不良事件。但是，在免疫力低下或免疫缺陷的個(gè)體中使用益生菌需要小心謹(jǐn)慎。

總結(jié)

腸道菌群失調(diào)會(huì)增加腸道通透性，導(dǎo)致腸道細(xì)菌及其組分和代謝物通過腸道上皮細(xì)胞向血液循環(huán)的易位增加，最終導(dǎo)致慢性系統(tǒng)性炎癥和胰島素抵抗，增加糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

益生菌可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，修復(fù)腸漏，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而幫助改善胰島素抵抗和控制血糖。一些臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)了益生菌對(duì)糖尿病患者的血糖控制具有一定的影響。對(duì)于許多糖尿病患者，補(bǔ)充益生菌可以作為一種輔助手段以降低對(duì)藥物的依賴或藥物的劑量，但是也務(wù)必密切監(jiān)測(cè)血糖水平。

最后，值得強(qiáng)調(diào)的是，益生菌的作用具有菌株特異性，并不是所有的益生菌菌株都具有同樣的作用，不同的個(gè)體對(duì)同一種益生菌的反應(yīng)往往也不盡相同。益生菌的種類很多，我們不能因?yàn)槟骋环N益生菌有用而理所當(dāng)然的認(rèn)為所有益生菌都有用，也不能因?yàn)槟骋环N益生菌無用而一股腦地對(duì)所有益生菌全盤否定。不同的個(gè)體可能需要根據(jù)自身的情況選擇不同的益生菌菌株甚至不同的益生菌組合才能最大限度的發(fā)揮作用。所以建議多找?guī)追N不同的益生菌進(jìn)行嘗試，找到最適合自己的益生菌最重要。

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