背景：

    自噬是一種去除不必要或功能失調(diào)的細胞成分并循環(huán)代謝底物的調(diào)節(jié)機制。為了響應(yīng)腫瘤微環(huán)境中的壓力信號，腫瘤細胞和免疫細胞中的自噬通路發(fā)生改變，從而不同地影響腫瘤進展、免疫和治療。

簡介：

2021年3月23日，來自美國孟菲斯圣猶達兒童研究醫(yī)院免疫學系的Douglas R. Green教授和密歇根大學醫(yī)學院外科學系的Weiping Zou課題組在Nat Rev Cancer（IF: 53.03）雜志上發(fā)表題為“Autophagy in tumour immunity and therapy”的綜述^[1]。本文就自噬通路在腫瘤進展和治療中的免疫相關(guān)作用和作用模式進行綜述，并探討靶向自噬增強抗腫瘤免疫、提高當前腫瘤治療效果的可能途徑。

主要結(jié)果：

    自噬是所有真核生物中受到嚴格調(diào)控和應(yīng)激誘導(dǎo)的分解代謝途徑，在此過程中形成雙膜泡(稱為自噬體)，吞噬細胞性靶標，包括受損的細胞器、未折疊的蛋白質(zhì)和病原體，并將它們傳遞給溶酶體進行消化。自噬的選擇性形式代表了質(zhì)量控制和體內(nèi)平衡機制。

腫瘤細胞自噬誘導(dǎo)。

    腫瘤微環(huán)境（TME），包括免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，在癌癥進展、轉(zhuǎn)移和治療耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在TME中，腫瘤細胞的自噬可由細胞內(nèi)外整合的應(yīng)激信號誘導(dǎo)，包括代謝應(yīng)激、缺氧、氧化還原應(yīng)激和免疫信號。

圖1：經(jīng)典的和非經(jīng)典的自噬機制

腫瘤細胞自身自噬。

在腫瘤發(fā)生中的功能。

隨著各種原癌基因(如KRAS和BRAF)的突變積累，大多數(shù)人類癌癥會在很長一段時間內(nèi)發(fā)生。腫瘤發(fā)生過程中致癌基因和自噬基因之間的關(guān)系已被探討。有40多個基因編碼ATGs，參與自噬通路。編碼ATGs的基因突變可能有助于腫瘤的發(fā)生和免疫系統(tǒng)的識別。然而，根據(jù)癌癥基因組圖譜(TCGA)提供的數(shù)據(jù)，人類腫瘤組織的核心自噬機制在DNA水平上基本保持完整，并在與匹配的正常組織相似的轉(zhuǎn)錄水平上表達。這一觀察結(jié)果與研究一致，表明完整的全身性自噬是腫瘤生長所必需的，即使在某些人類腫瘤類型中觀察到很少的突變ATGs。

在免疫反應(yīng)中的功能。

腫瘤細胞的自噬升高在TME中起促腫瘤作用。自噬缺陷對胰腺腫瘤生長的抗腫瘤作用在免疫活性小鼠中可見，而在免疫缺陷小鼠中未見。這表明腫瘤自身自噬對抗腫瘤免疫反應(yīng)有潛在的影響。

腫瘤浸潤免疫細胞中的自噬。

T細胞。

人腫瘤浸潤免疫細胞包括效應(yīng)性CD8⁺ T細胞，調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)和髓系A(chǔ)PCs影響腫瘤進展和治療反應(yīng)。除腫瘤細胞外，多種應(yīng)激信號影響免疫細胞亞群的自噬通路，從而影響其在TME中的生存、激活、分化和功能。

效應(yīng)T細胞亞群。

CD8⁺ T細胞識別腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)并介導(dǎo)腫瘤殺傷。CD4⁺ T輔助細胞

(TH細胞)幫助樹突狀細胞準備并激活CD8⁺ T細胞。然而，腫瘤引流淋巴結(jié)和TME中的T細胞(尤其是幼稚T細胞)在荷瘤小鼠和癌癥患者中發(fā)生凋亡。研究表明，荷瘤小鼠體內(nèi)的腫瘤浸潤T細胞表現(xiàn)出自噬受損，同時有選擇地降低FIP200的表達。從機制上講，腫瘤來源的乳酸通過破壞促凋亡和抗凋亡的BCL2家族成員之間的平衡，抑制FIP200的表達并導(dǎo)致T細胞凋亡，從而促進腫瘤免疫逃逸。

調(diào)節(jié)性T細胞亞群。

CD4⁺ Treg細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫抑制是腫瘤免疫逃避和免疫治療抵抗的主要機制。自噬途徑已被證明參與Treg細胞譜系，從而影響抗腫瘤免疫。事實上，Treg細胞中編碼自噬成分的基因，包括ATG5、ATG7和AMBRA1的特定缺失導(dǎo)致了小鼠Treg細胞的凋亡和功能障礙。在分子水平上，自噬缺陷的Treg細胞顯示出高水平的mTORC1 MYC通路和糖酵解活性。

巨噬細胞。

    巨噬細胞吸收并處理死亡的腫瘤細胞，并將TAAs呈遞給T細胞。當細胞死亡時，它被吞噬作用迅速清除，并在巨噬細胞中誘導(dǎo)LAP。巨噬細胞通過LAP清除凋亡細胞，誘導(dǎo)抗炎細胞因子的產(chǎn)生。然而，當LAP存在缺陷時，這種清除會誘導(dǎo)炎癥細胞因子和I型干擾素的產(chǎn)生。在TME中，細胞死亡和被TAMs清除是常見的事件，而LAP在TAMs中很容易被檢測到。

圖2：腫瘤自身自噬對免疫的影響

自噬在癌癥治療中的作用。

腫瘤免疫的間接調(diào)節(jié)。

病人的癌癥治療通常包括癌癥治療，如化療，放療和/或免疫療法。這些療法可以利用免疫系統(tǒng)清除腫瘤細胞。在某些癌癥治療中，自噬對腫瘤免疫的調(diào)節(jié)是必不可少的，這表明靶向結(jié)合自噬可能改善這些癌癥治療。

重新建立潛在的免疫監(jiān)測對誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)很重要。腫瘤免疫逃逸的基礎(chǔ)是免疫原性的喪失。免疫原性細胞死亡(ICD)，由一些癌癥療法引起，使腫瘤具有免疫原性，并觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。ICD誘導(dǎo)劑，如米托蒽醌和奧沙利鉑，在攜帶皮下CT26結(jié)腸腫瘤的小鼠中，腫瘤自噬被激活，伴隨著腫瘤浸潤樹突狀細胞和T細胞的增加。然而，在體內(nèi)，自噬是由ICD誘導(dǎo)劑直接誘導(dǎo)的，還是ICD背景下基于ROS的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的結(jié)果尚不清楚。

除化療外，放療在特定劑量和特定時間下也可誘發(fā)ICD。例如，CT26細胞暴露在γ射線或紫外線照射下，細胞膜鈣網(wǎng)蛋白升高。鈣網(wǎng)蛋白是一種死亡腫瘤細胞的吞噬信號，是早期ICD的標志，可促進樹突狀細胞吞噬腫瘤細胞。

圖3：腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的自噬

靶向自噬。

自噬抑制劑分為靶向ULK1/ULK2或VPS34的早期抑制劑(SBI-0206965、3MA和wortmannin)和靶向溶酶體的晚期抑制劑(CQ、羥氯喹(HCQ)、巴非霉素A1和莫能菌素)。更具體地說，CQ和HCQ通過干擾溶酶體酸化抑制自噬體降解。然而，在一項臨床試驗中，HCQ單藥治療未能控制晚期胰腺癌患者的腫瘤生長。鑒于如上所述自噬抑制對免疫應(yīng)答的影響，自噬抑制與其他癌癥治療相結(jié)合可以提高治療效果。例如，可切除的胰腺腺癌患者經(jīng)HCQ聯(lián)合化療藥物nab-紫杉醇和吉西他濱治療后，免疫細胞瘤浸潤增加。

化療。

癌癥患者的高自噬通量與化療反應(yīng)降低有關(guān)，并與癌癥患者的生存期差有關(guān)。臨床前研究表明，自噬抑制可緩解非小細胞肺癌、膀胱癌、甲狀腺癌和胰腺癌的化療耐藥。多項研究結(jié)果表明，自噬抑制可能協(xié)同抑制MEK-ERK信號。在胰腺導(dǎo)管腺癌中，曲美替尼抑制MEK1(也稱為MAPKK1)和MEK2可激活自噬。

放療。

自噬在保護腫瘤細胞免受輻射治療引起的細胞死亡中起著關(guān)鍵作用。在乳腺癌細胞中，輻射誘導(dǎo)自噬相關(guān)基因表達，伴隨自噬體積累。短期內(nèi)抑制自噬和放射治療可增強放射治療對耐藥癌細胞的細胞毒性。同樣，缺氧通過誘導(dǎo)自噬增強A549肺癌細胞的放射抗性，從而在體外調(diào)節(jié)活性氧的產(chǎn)生。

免疫治療。

    利用免疫系統(tǒng)是對抗癌癥的重要手段。抑制自噬可能會損害系統(tǒng)免疫，因為自噬參與免疫系統(tǒng)的發(fā)育，影響T細胞的生存和功能。然而，在黑色素瘤和乳腺癌的臨床前模型中，CQ在短時間內(nèi)全身抑制自噬并沒有損害T細胞功能。這些數(shù)據(jù)表明，免疫系統(tǒng)可能對一定強度的自噬抑制具有耐受能力。然而，鑒于自噬可以調(diào)節(jié)腫瘤免疫應(yīng)答，靶向自噬可以提高免疫治療的療效，克服免疫治療的耐藥性。

圖4：靶向自噬的腫瘤免疫治療

結(jié)論和展望：

自噬是癌癥生物學、免疫學和治療等多個領(lǐng)域研究的重要機制。由于在TME中不同細胞的自噬可以被不同的因子誘導(dǎo)，其誘導(dǎo)和激活既可以促進也可以抑制腫瘤的進展。T細胞亞群的自噬可能在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮積極作用，而腫瘤細胞的功能性自噬可以支持腫瘤抗原呈遞和識別，特別是在化療誘導(dǎo)的ICD模型中。在這種情況下，抑制自噬可能不利于抗腫瘤免疫。相比之下，自噬通路可能與腫瘤細胞存活、腫瘤抗原降解、TH1型趨化因子減少、Treg細胞和MDSCs增強有關(guān)。因此，系統(tǒng)靶向自噬作為一種癌癥治療方法具有挑戰(zhàn)性。

事實上，目前的臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)靶向腫瘤自噬作為單一療法在癌癥患者中未能產(chǎn)生可靠、客觀的反應(yīng)。然而，控制自噬仍然是傳統(tǒng)治療和ICB聯(lián)合治療的一個選擇。關(guān)于腫瘤遺傳狀態(tài)和免疫浸潤的信息可以為最佳的治療組合提供信息。例如，如果腫瘤基因突變導(dǎo)致自噬適應(yīng)，自噬抑制可能會改善針對特定突變基因的靶向治療。與低突變負荷的腫瘤相比，具有高基因突變負荷的腫瘤可能表達較高水平的新抗原，同時增加免疫細胞浸潤，自噬抑制可能通過減少自噬介導(dǎo)的腫瘤抗原和MHC I類的降解來維持和增強免疫應(yīng)答。免疫療法結(jié)合自噬抑制可能是治療高突變負荷腫瘤的一種有意義的方法。

原文鏈接：https://www./articles/s41568-021-00344-2

參考文獻：

[1] Xia H, Green DR, Zou W. Autophagy in tumour immunity and therapy. Nat Rev Cancer. 2021 Mar 23. doi: 10.1038/s41568-021-00344-2. Epub ahead of print. PMID: 33758415.