MRI征象預(yù)測小兒重型創(chuàng)傷性腦損傷后的長期不良神經(jīng)功能結(jié)局或死亡風(fēng)險

龍在天涯ok 2021-04-11

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如何識別兒童重型顱腦損傷（TBI）患者是否有死亡風(fēng)險或伴隨整體神經(jīng)功能預(yù)后不良仍然是一個挑戰(zhàn)。磁共振成像（MRI）可以檢測TBI引起的多種腦部病變，但最具預(yù)測性的病變類型和部位仍有待確定。加拿大5家兒童醫(yī)院的兒科重癥監(jiān)護室前瞻性招募了42名診斷TBI的危重患兒。對28個感興趣區(qū)域的亞急性期磁共振成像（MRIs）所檢測到的征象進行評估，包括腦出血、腦疝、腦水腫、中線移位、腦挫傷或彌漫性軸索損傷（DAI）的部位等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以下5個MRI變量為不良預(yù)后的穩(wěn)定預(yù)測因子：小腦幕切跡疝、頂葉DAI、皮質(zhì)下白質(zhì)DAI、胼胝體后部DAI和前顳葉腦挫傷。研究發(fā)表在2021年3月31日的Journal of Neurotrauma上。

DOI: 10.1089/neu.2020.7514

研究背景

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是兒童和青少年死亡和殘疾的主要原因。這些損傷通常會導(dǎo)致終身后遺癥，包括身體殘疾、記憶問題和學(xué)習(xí)障礙。存活兒童的神經(jīng)功能與后存在顯著差異。在TBI后的早期階段建立可靠的預(yù)后指標(biāo)仍然是一個挑戰(zhàn)，因為臨床和損傷相關(guān)因素只能適度預(yù)測長期神經(jīng)功能。目前評估TBI后預(yù)后涉及廣泛的臨床評估和基礎(chǔ)神經(jīng)影像學(xué)研究，典型的計算機斷層掃描（CT）。雖然CT足以診斷和評估神經(jīng)外科干預(yù)的必要性，但它對檢測許多重要病變，如彌漫性軸索損傷（DAI）的敏感性較低，妨礙了其對長期功能結(jié)果的預(yù)測作用。當(dāng)無法識別有預(yù)后不良風(fēng)險的兒童，很難做出正確的決策水平，以及計劃早期康復(fù)和可能改善長期功能的干預(yù)措施。
磁共振成像（MRI）為檢測常規(guī)CT成像忽略的損傷提供了一個機會，而磁共振成像檢測到的損傷先前已被報道與功能結(jié)果相關(guān)。TBI的復(fù)雜神經(jīng)病理學(xué)包括原發(fā)性和繼發(fā)性損傷機制之間的相互作用，包括局灶性損傷（如挫傷和出血）和彌漫性軸索損傷（DAI）。DAI是由于外傷使顱腦產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)加速度和/或角加速度，使腦組織內(nèi)部易發(fā)生剪力作用，破壞白質(zhì)的完整性，并已被證明在功能結(jié)果中起著關(guān)鍵作用。兒童患者特別容易受到這些類型的剪切損傷，因為發(fā)育中的大腦含水量較高，髓鞘數(shù)量減少。MRI序列，如彌散加權(quán)成像（DWI）和T2*加權(quán)梯度回波（T2*GRE）序列成像對這些類型損傷的敏感性是獨特的。因此，MRI在改善預(yù)后模型方面具有巨大潛力，可納入患有危重兒童和青少年的TBI患者臨床監(jiān)護中。
由于MRI對多種疾病的檢測靈敏度提高，因此在TBI后可產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)。這使得識別與預(yù)后模型最相關(guān)的MRI特征成為一個挑戰(zhàn)。為了總結(jié)這些豐富的MRI數(shù)據(jù)，已經(jīng)開發(fā)了多種MRI評分方案，最顯著的是病變深度模型，然而，這些模型未能預(yù)測長期功能結(jié)果，限制了其在臨床環(huán)境中的適用性。目前尚不清楚MRI檢測到的病理類型和部位應(yīng)包括在預(yù)后模型中。
本研究進行了一項前瞻性多中心研究，以評估亞急性期MRI數(shù)據(jù)在預(yù)測腦外傷后長期預(yù)后模型中的應(yīng)用。首先，建立了第一個預(yù)后模型，利用臨床變量和一個新的綜合MRI評分，來預(yù)測兒童TBI后出現(xiàn)不良神經(jīng)功能結(jié)局或超過一年的死亡風(fēng)險。然后我們使用隨機森林（RF）機器學(xué)習(xí)算法檢查所有MRI變量，以客觀確定最具預(yù)測性的MRI特征，并制定第二個預(yù)后模型。

方法學(xué)

病人招募和數(shù)據(jù)收集

從加拿大的5個PICU中連續(xù)招募5至17歲患有輕度、中度和重度TBI的兒童。在PICU入院期間收集人口統(tǒng)計學(xué)信息、創(chuàng)傷相關(guān)數(shù)據(jù)和臨床預(yù)后因素[如格拉斯哥昏迷評分（GCS）]。前瞻性研究方案包括收集磁共振成像，以確定磁共振成像結(jié)果是否有作為預(yù)后生物標(biāo)志物的價值。這項研究得到了所有5家參與醫(yī)院倫理審查委員會的批準(zhǔn)。在收集數(shù)據(jù)之前獲得父母或監(jiān)護人的同意。

磁共振成像

作為研究方案的一部分，在臨床1.5T掃描儀上采集MRI采集序列，包括T1加權(quán)、T2加權(quán)、擴散加權(quán)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）和T2*加權(quán)梯度回波序列。目標(biāo)是在TBI后2周內(nèi)進行磁共振成像，并根據(jù)臨床情況確定時間，適應(yīng)癥和/或臨床穩(wěn)定性。
在本研究中，DAI是通過FLAIR、DWI和T2*GRE進行放射學(xué)定義的。DAI的診斷基于FLAIR高信號、彌散受限和T2*GRE敏感性。MRI評估工具和評分程序由專家小組開發(fā)（見附錄）。委員會認(rèn)證的兒童神經(jīng)放射科醫(yī)生（EW）對每個MRI進行編碼，以確定是否存在62個損傷變量：腦血腫、小腦幕和/或枕骨大孔疝、腦撕裂傷、腦水腫、中線移位，以及28個感興趣區(qū)域的腦挫傷或DAI的存在和位置（ROI，見附錄）。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，得出每個受試者的MRI綜合得分（見附錄）。MRI評分范圍從0到37，0代表無病理改變，37代表最嚴(yán)重的病理改變和/或最高DAI的ROIs。

整體神經(jīng)功能和死亡率結(jié)局

每個兒童的功能結(jié)局或死亡率采用兒科大腦功能分類（PCPC）進行評估，PCPC是為PICU患者制定和驗證的神經(jīng)功能和死亡衡量標(biāo)準(zhǔn)。PCPC評分范圍為1（對應(yīng)于正常功能）到6（對應(yīng)于死亡）。在傷后一周內(nèi)收集“傷前”評分，以評估傷前神經(jīng)功能。在TBI后12個月或12個月以上，通過電話采訪父母收集長期PCPC評分。如果無法通過電話聯(lián)系到父母，PCPC是從醫(yī)生的醫(yī)療記錄中收集的，這些記錄來自后續(xù)診所的神經(jīng)系統(tǒng)評估。功能狀態(tài)或死亡被定義為基于長期評估時PCPC評分與損傷前功能相比降低的二元結(jié)果。不利結(jié)果定義為△PCPC>1，有利結(jié)果定義為△PCPC小于等于1。

統(tǒng)計分析

采用多元回歸模型（受試者操作特征曲線下面積[ROC]）分析人口統(tǒng)計學(xué)和臨床預(yù)后因素、MRI綜合評分和不良預(yù)后之間的關(guān)系。研究了兩個回歸模型：（1）由Haghbayan等人（受傷年齡、GCS評分和瞳孔反應(yīng)性）提出的3個臨床因素組成的線性模型，先前被證實為最具預(yù)測性的獨立變量；（2）由這些臨床因素和綜合MRI評分組成的線性模型。進入多變量模型的少數(shù)預(yù)后因素的基本原理是基于本研究小樣本量。兩個線性模型的比較采用了兩條相關(guān)ROC曲線的Delong檢驗。
為了克服可納入線性多變量模型的預(yù)后因素數(shù)量有限的問題，并確定可解釋MRI綜合評分預(yù)測效用的MRI特征，采用非線性回歸分析來生成包含MRI數(shù)據(jù)集中所有62個變量的回歸模型。RF是一種機器學(xué)習(xí)算法，它使用Breiman-Cutler變量重要性度量（VIMP）評估每個變量的預(yù)測性，因此較大的VIMP值代表最具預(yù)測性的變量。根據(jù)Oyefade等人的程序。對標(biāo)準(zhǔn)RF方法進行了修改（完整描述見附錄），包括通過生成三個預(yù)測模型在兩步過程中選擇變量。第一個模型包括所有MRI變量。第二個模型包括從上一個模型中減少的具有陽性VIMP測量的MRI變量數(shù)量。第三種模型包括最少和最具預(yù)測性的MRI變量，僅選擇通過先前兩種RF模型仍具有預(yù)測性的變量。每個RF模型的預(yù)測值通過ROC曲線、百分比錯誤率和百分比方差進行評估，通過限制每個模型中的樹數(shù)和深度，使過度擬合最小化。所有分析均使用Rv3.5.2和random forest SRC軟件包v2.9.1.31進行。

研究結(jié)果

2009年至2012年為ATBI研究招募時間；最后一名患者的長期隨訪于2013年完成。符合該研究資格標(biāo)準(zhǔn)的129名患者中有58名（45%）參與了該研究。未納入的原因如圖1所示。
58名兒童和青少年中有42名（72%）完成了MRI和PCPC的完整測量（圖1）。未獲得磁共振成像的主要原因是主治醫(yī)生認(rèn)為獲得研究磁共振成像時使用鎮(zhèn)靜及麻醉，將對患者帶來不適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險。另一個原因是病人在接受核磁共振檢查之前出院，不愿意回醫(yī)院做核磁共振檢查。42例患者中38例（90%）在傷后2周內(nèi)（1-11天）進行了磁共振成像，其余4例分別在傷后18、29、65和91天進行了磁共振成像。磁共振成像中位數(shù)為損傷后3.86天（IQR=5.08天）。在表1中，本研究比較了參與MRI研究的42名患者的患者特征，包括研究地點、性別、年齡、GCS、瞳孔反應(yīng)性、PCPC轉(zhuǎn)歸和死亡率，以及16名MRI缺失和/或轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)不能納入MRI研究的患者。表2：MRI識別大腦病理學(xué)的概述。

長期神經(jīng)功能結(jié)局

42名患者中有26名（62%）的PCPC評分采用家長訪談法。隨訪時間11.8～18.8個月，平均12.6±1.51個月。42名患者中有16名（38%）的PCPC得分來自醫(yī)療記錄。術(shù)后隨訪12.0～53.3個月，平均31.1±12.0個月。

線性建模

綜合MRI評分用于長期不利的整體神經(jīng)功能結(jié)局或死亡的線性預(yù)測模型（圖2）。3個臨床變量（受傷年齡、GCS和瞳孔反應(yīng)性）顯示對不良功能結(jié)局或死亡的預(yù)測適度（AUC=0.613）。將MRI綜合評分納入預(yù)測模型后顯著改善了對功能性結(jié)局或死亡的預(yù)測（AUC=0.752；p=0.03）。

非線性建模-隨機森林

RF分析隨后用于評估神經(jīng)放射科醫(yī)生編碼的所有MRI病變的特定特征的預(yù)測價值（見附錄中的表格）。我們確定了13個具有陽性VIMP測量值的MRI變量，并將其納入第二個模型。在這13個變量中，有5個（38%）通過先前的RF模型仍然可以預(yù)測不良結(jié)局或死亡。這5個最具預(yù)后的MRI變量從最具預(yù)測性到最不具預(yù)測性依次列出：頂葉DAI、胼胝體后部DAI、皮質(zhì)下白質(zhì)DAI、小腦幕切跡疝和前顳葉腦挫傷（圖3）。
本研究比較了這3個非線性模型的預(yù)測效用。第一個模型由MRI數(shù)據(jù)集的所有變量組成，AUC為0.755。第二個模型由13個MRI變量組成，AUC為0.849。第三個模型，包括5個最具預(yù)測性的MRI變量，AUC為0.845。將損傷年齡、GCS和瞳孔反應(yīng)性這3個預(yù)測性臨床變量添加到這5個MRI變量中，并不能改善最終模型（AUC=0.800）。與AUC一起，錯誤率和解釋的方差百分比被用來進一步描述每個MRI預(yù)測模型的預(yù)測值（圖4）。第三個模型的總體錯誤率為7.14%，解釋了39.3%的方差，這是模型中變量對數(shù)據(jù)方差的一種度量，優(yōu)于所有線性和非線性模型。

磁共振圖像，臨床和結(jié)果特征

圖5、圖6、圖7和圖8顯示了磁共振成像（MRI）上顯示的DAI和其他病變的病例，以及參與本研究的4名患者的臨床和結(jié)果特征，并在圖例中進行了描述。圖5和圖7所示的2名患者在受傷后12個月時的入院GCS均為3分，PCPC評分為3分（中度殘疾）。圖5中病例的MRI評分為12分，圖7中病例的MRI評分為20分。比較這兩個磁共振成像上可見的病理，說明了研究人員和臨床醫(yī)生在使用磁共振成像進行預(yù)測時所面臨的挑戰(zhàn)。與圖7中的患者相比，圖5中的患者似乎有較少的病理學(xué)表現(xiàn)，但兩名患者的12個月整體功能結(jié)果得分相同。

研究結(jié)論

本研究利用42例危重兒童TBI的前瞻性多中心研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)一個多變量模型，包括MRI綜合評分和臨床預(yù)測變量，與TBI后12個月整體神經(jīng)功能預(yù)后不良或死亡風(fēng)險相關(guān)。與僅包含基本臨床預(yù)測變量（年齡、GCS和瞳孔反應(yīng)性）的多變量模型相比，這個僅由5個MRI特征組成的模型顯示出更好的預(yù)測能力。確定與不良功能結(jié)果最密切相關(guān)的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)：頂葉DAI、胼胝體后部DAI、皮質(zhì)下白質(zhì)DAI、小腦幕切跡疝和前顳葉挫傷。

討論及體會

本研究確實存在一些局限性。比如無法將符合本研究資格標(biāo)準(zhǔn)但未入選的患者的人口統(tǒng)計學(xué)和損傷特征與入選本研究的患者進行比較。前瞻性研究需要更大的樣本量，包括更多的臨床和人口預(yù)測變量的預(yù)測模型，需要通過多元回歸來驗證本研究結(jié)果。同時研究者也承認(rèn)結(jié)合RF的探索性本質(zhì)，一種機器學(xué)習(xí)方法，用于識別預(yù)后MRI變量。這些初步結(jié)果應(yīng)使用其他機器學(xué)習(xí)技術(shù)進一步探索，并應(yīng)旨在納入更詳細(xì)的神經(jīng)行為結(jié)果測量。因此，這些預(yù)后模型應(yīng)能捕捉TBI后一年以上的結(jié)果，以捕捉神經(jīng)發(fā)育過程中斷和神經(jīng)可塑性發(fā)展的影響。未來的預(yù)后研究應(yīng)將TBI后MRI的時間標(biāo)準(zhǔn)化，因為MRI信號的變化，特別是彌散加權(quán)MRI和水腫的測量，在TBI后的前7-10天是動態(tài)的。在本研究中，考慮到臨床實用性，研究者使用臨床上可用的和常規(guī)的磁共振成像序列。目前還有研究正在研究其他新的MRI序列和方法的實用性，這可能進一步改善預(yù)后模型。具有臨床實用敏感性和特異性的預(yù)后模型可能基于一種更為多模型的方法，將臨床預(yù)測因子與神經(jīng)影像學(xué)、血液生物標(biāo)記物、電生理和生理生物標(biāo)記物相結(jié)合。

在這項研究中，使用線性和非線性方法，通過補充先前驗證的獨立臨床預(yù)后變量和磁共振數(shù)據(jù)，建立了損傷后12個月不利的整體預(yù)后或死亡的強預(yù)測模型。使用非線性方法，特別是RF機器學(xué)習(xí)算法，分析MRI數(shù)據(jù)，顯著提高了危重兒童TBI不良預(yù)后預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。如果在未來的研究中得到驗證，這些早期預(yù)測模型可以支持準(zhǔn)確的預(yù)后，改善亞急性損傷階段的臨床決策，并有助于對患者進行早期心理治療、康復(fù)和隨機對照治療試驗的風(fēng)險分層。