“機(jī)制難尋，腸道菌群”，這句玩笑話經(jīng)常被奇點(diǎn)糕們掛在嘴邊。不過(guò)體內(nèi)這些數(shù)以十億計(jì)的微生物房客們，影響可真的是無(wú)處不在，上到思維認(rèn)知，下到消化生育，哪哪兒都有它們。

而如果腸菌們?cè)诩膊∵^(guò)程中幫倒忙，奇點(diǎn)糕就總有一種被隊(duì)友背叛的感覺(jué)，尤其是看到最近意大利科學(xué)家們的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)：結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的肝轉(zhuǎn)移，就和定植在腫瘤內(nèi)的大腸桿菌向肝臟播散，率先“鋪路”有關(guān)！

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一種特定的大腸桿菌C17會(huì)誘發(fā)腸道血管屏障損傷，從而使腸道細(xì)菌穿越屏障向肝臟播散，這些細(xì)菌會(huì)為腸癌肝轉(zhuǎn)移營(yíng)造合適的“土壤”。設(shè)法阻止這一過(guò)程，就有助于控制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移[1]。研究發(fā)表在Cancer Cell上。

結(jié)直腸癌現(xiàn)在是全球第三大癌癥[2]，而且在我國(guó)等腸鏡篩查還沒(méi)充分普及的國(guó)家，很多患者確診時(shí)就有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中最常見(jiàn)的就是肝轉(zhuǎn)移。可以說(shuō)醫(yī)生們對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶已經(jīng)司空見(jiàn)慣，處理起來(lái)也很有經(jīng)驗(yàn)了。

但有肝轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后肯定還是比沒(méi)有轉(zhuǎn)移的患者要差，所以能防患于未然才最好。從人體的解剖結(jié)構(gòu)來(lái)看，大腸和肝臟確實(shí)挨得很近，不過(guò)這并不意味著癌細(xì)胞能輕松搬家。

現(xiàn)在癌癥研究界有所謂的“促轉(zhuǎn)移'龕’”理論（premetastatic niche）：在癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之前，轉(zhuǎn)移的靶器官微環(huán)境就已經(jīng)發(fā)生了有利于轉(zhuǎn)移的改變，如果說(shuō)轉(zhuǎn)移來(lái)的癌細(xì)胞是種子，那促轉(zhuǎn)移'龕’就是適合種子的土壤。

給癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提前創(chuàng)造條件的，可能是原發(fā)腫瘤分泌的各種物質(zhì)，那么細(xì)菌會(huì)不會(huì)也干了壞事呢？科學(xué)家們已經(jīng)知道，結(jié)直腸癌的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶內(nèi)定植的細(xì)菌是相似的[3]，但還不清楚誰(shuí)先來(lái)誰(shuí)后到，也不能確定細(xì)菌當(dāng)沒(méi)當(dāng)轉(zhuǎn)移幫兇。

腸癌的發(fā)生過(guò)程，細(xì)菌也脫不了干系

（圖片來(lái)源：Cancer Immunology Research）

意大利科學(xué)家開(kāi)展這次研究，就是希望確認(rèn)破壞腸道血管屏障并向肝臟播散的腸菌，會(huì)被結(jié)直腸癌利用以促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移。不過(guò)要證明這一點(diǎn)，得先確認(rèn)在腸癌患者中，腸菌破壞腸道血管屏障后的播散確有其事。

研究團(tuán)隊(duì)首先分析了179例腸癌患者，發(fā)現(xiàn)在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，癌細(xì)胞和正常組織細(xì)胞，都會(huì)出現(xiàn)質(zhì)膜囊泡相關(guān)蛋白（PV-1）的表達(dá)水平升高，而且PV-1也能預(yù)測(cè)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是一個(gè)有臨床意義的生物標(biāo)志物。

之所以PV-1會(huì)被盯上，是因?yàn)樗材芴崾灸c道血管屏障受到破壞、通透性明顯增加，PV-1升高就意味著腸菌更可能穿透屏障進(jìn)行播散。而打破腸道血管屏障的，就是前面提到的，定植在腸癌內(nèi)的特殊類型大腸桿菌C.17。

在熒光顯微鏡下，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)PV-1表達(dá)較高的腸癌患者，肝轉(zhuǎn)移灶內(nèi)細(xì)菌的數(shù)量也明顯更多，而且在細(xì)菌聚集的部位，癌細(xì)胞增殖能力也更強(qiáng)。

進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，聚集到肝臟的細(xì)菌會(huì)改變肝細(xì)胞的基因表達(dá)，使這些細(xì)胞分泌更多趨化因子，招募大量的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。引來(lái)這些細(xì)胞之后，局部環(huán)境就變成了利于癌細(xì)胞的促炎性微環(huán)境，促轉(zhuǎn)移'龕’的土壤就有了。

而如果用廣譜抗生素對(duì)小鼠進(jìn)行處理，那么腸道內(nèi)的腫瘤發(fā)生情況不會(huì)受影響，但上面的一系列遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過(guò)程，從PV-1的表達(dá)水平升高、到C.17攻破腸道血管屏障，再到促炎性微環(huán)境的出現(xiàn)，就都會(huì)受到明顯的抑制了。

研究團(tuán)隊(duì)在論文中指出，腸癌借助腸菌進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的套路，可能還不局限于肝臟，肺轉(zhuǎn)移可能也有類似途徑。將來(lái)用PV-1預(yù)測(cè)患者的肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，用益生菌嘗試修復(fù)腸道血管屏障，對(duì)結(jié)直腸癌的治療可能都有所幫助。

不過(guò)奇點(diǎn)糕有個(gè)想法：能不能在做腸鏡的同時(shí)，測(cè)一測(cè)PV-1、C.17這些指標(biāo)呢？如果既發(fā)現(xiàn)早期腸癌，又測(cè)出來(lái)指標(biāo)陽(yáng)性，就搞個(gè)類似治療幽門螺桿菌的三聯(lián)療法，感覺(jué)會(huì)很合適的樣子呢。

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參考資料：

1.Bertocchi A, Carloni S, Ravenda P S, et al. Gut vascular barrier impairment leads to intestinal bacteria dissemination and colorectal cancer metastasis to liver[J]. Cancer Cell, 2021.

2.Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2021.

3.Bullman S, Pedamallu C S, Sicinska E, et al. Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer[J]. Science, 2017, 358(6369): 1443-1448.