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微型生物雜化游泳機(jī)器人（如細(xì)菌或精子驅(qū)動(dòng)的微型機(jī)器人等）具有自我推進(jìn)和導(dǎo)航能力，用于無創(chuàng)性藥物遞送和治療，已成為一個(gè)令人興奮的研究領(lǐng)域。其中，磁力驅(qū)動(dòng)的微型游泳機(jī)器人具有巨大的潛力，因?yàn)樗鼈兛梢员粚?dǎo)航到難以觸及的組織中。但問題是這些機(jī)器人一旦進(jìn)入體內(nèi)，由于其外來性，很容易被免疫系統(tǒng)清除。此外，在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中精確尋找炎癥部位也是個(gè)問題。 治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)主要障礙是讓藥物通過血腦屏障。血腦屏障是一個(gè)高度選擇性的“邊界”，拒絕大多數(shù)物質(zhì)進(jìn)入大腦，但是某些白細(xì)胞被授予特殊的權(quán)限來處理感染和炎癥，這使得它們能成為讓藥物通過這個(gè)封鎖的好“木馬”，同時(shí)也可避免上述提及的問題。 在先前的研究中，科學(xué)家們已經(jīng)嘗試將腦癌藥物裝入中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，這些細(xì)胞具有發(fā)現(xiàn)癌癥的天然能力，因?yàn)樗鼈兡苡蜗虿∽兘M織釋放的高濃度炎癥化學(xué)物質(zhì)。但之前的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)免疫細(xì)胞未能很好地治療小鼠腦腫瘤，部分原因可能是轉(zhuǎn)移到疾病部位的速度緩慢。 為了提高速度和控制力，來自中國哈爾濱工業(yè)大學(xué)的研究人員設(shè)計(jì)了一種雙重響應(yīng)（DR）雜化中性粒細(xì)胞機(jī)器人，它能通過磁力驅(qū)動(dòng)在血管內(nèi)運(yùn)動(dòng)，并具有沿著炎癥因子梯度趨化以穿過血腦屏障的能力。研究表明，該機(jī)器人能有效地將藥物遞送到腦癌小鼠模型的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，治療明顯延長了小鼠的生存期。相關(guān)研究成果于3月24日發(fā)表在Science Robotics上。 
來源：Science Robotics ? ? 為了構(gòu)建可用磁場控制的中性粒細(xì)胞機(jī)器人，研究人員首先用一種嵌有磁性氧化鐵珠的凝膠和廣泛應(yīng)用的抗癌藥物紫杉醇制成納米顆粒。接下來，將納米顆粒包埋在大腸桿菌細(xì)菌膜中。體外研究顯示，這些納米顆粒偽裝成有害細(xì)菌，比裸露的納米顆粒更容易被小鼠中性粒細(xì)胞吞噬。研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種細(xì)菌“外衣”還可以防止藥物過早泄露，降低這些微粒對中性粒細(xì)胞的毒性。 雙重響應(yīng)中性粒細(xì)胞機(jī)器人主動(dòng)療法示意圖。（來源：Science Robotics）接下來，研究人員在體外測試了中性粒細(xì)胞機(jī)器人的導(dǎo)航和藥物遞送能力。在旋轉(zhuǎn)磁場的控制下，這些中性粒細(xì)胞的速度達(dá)到每秒16.4 μm，大約是自然中性粒細(xì)胞速度的50倍。通過顯微鏡監(jiān)測這些中性粒細(xì)胞，研究人員可以引導(dǎo)它們在人工基質(zhì)上進(jìn)行復(fù)雜方向的移動(dòng)。
中性粒細(xì)胞機(jī)器人的可控磁驅(qū)動(dòng)。（來源：Science Robotics） 為了評估中性粒細(xì)胞機(jī)器人尋找炎癥的能力，研究人員將它們置于一種具有炎癥因子濃度梯度的凝膠中。這些機(jī)器人以與自然中性粒細(xì)胞相當(dāng)?shù)乃俣认蚋邼舛鹊幕瘜W(xué)物質(zhì)遷移。
中性粒細(xì)胞機(jī)器人對趨化因子梯度的趨化動(dòng)力學(xué)。（來源：Science Robotics） 在血腦屏障模型中，機(jī)器人能穿過生長在聚碳酸酯膜上的小鼠細(xì)胞進(jìn)入膠質(zhì)瘤細(xì)胞，并在暴露于炎癥信號(hào)時(shí)釋放出有效的藥物。中性粒細(xì)胞機(jī)器人穿透血腦屏障并向膠質(zhì)瘤細(xì)胞釋放藥物的示意圖。（來源：Science Robotics）最后，研究人員測試了機(jī)器人是否能治療小鼠的腦癌。他們首先將膠質(zhì)瘤細(xì)胞注入小鼠大腦。10天后對一些小鼠進(jìn)行手術(shù)，切除部分腫瘤，以增強(qiáng)吸引中性粒細(xì)胞機(jī)器人的炎癥信號(hào)。隨后將中性粒細(xì)胞機(jī)器人注入所有小鼠的尾部，在一組小鼠中，他們使用旋轉(zhuǎn)磁場將中性粒細(xì)胞導(dǎo)向大腦。利用磁共振成像，研究人員發(fā)現(xiàn)與未暴露于磁場、未接受手術(shù)或兩者均未接受的小鼠相比，同時(shí)接受手術(shù)和磁場治療的小鼠腦膠質(zhì)瘤周圍聚集了更多的中性粒細(xì)胞機(jī)器人。接受雙重治療的小鼠存活時(shí)間也更長，這表明兩種干預(yù)措施是互補(bǔ)的。透射電子顯微鏡證實(shí)中性粒細(xì)胞穿透血腦屏障進(jìn)入膠質(zhì)瘤組織。此外，與只注射生理鹽水或紫杉醇的小鼠相比，所有接受中性粒細(xì)胞機(jī)器人治療的小鼠存活時(shí)間更長。這表明面對微弱的炎癥信號(hào)或沒有磁力推動(dòng)下的強(qiáng)炎癥信號(hào)時(shí)，機(jī)器人仍然可以遞送藥物穿過血腦屏障。并且，在整個(gè)膠質(zhì)瘤小鼠的治療過程中，未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后中性粒細(xì)胞機(jī)器人的主動(dòng)遞送。（來源：Science Robotics）據(jù)文章第一作者張紅玥所述，這項(xiàng)研究的單個(gè)組成部分——免疫細(xì)胞作為藥物載體、磁力控制納米顆粒，以及細(xì)菌膜作為“外衣”——并不新鮮。但他們所做的是將這些單個(gè)組件集成在一起，組裝成一個(gè)新的系統(tǒng)，開發(fā)了一種對中性粒細(xì)胞遠(yuǎn)程控制的獨(dú)特功能。德國德累斯頓Leibniz固態(tài)與材料研究所的生物工程師Mariana Medina-Sánchez評論這項(xiàng)研究說：“它是完整的、系統(tǒng)的，而且用有力的證據(jù)表明所開發(fā)的產(chǎn)品正在發(fā)揮作用，能在體內(nèi)對腫瘤進(jìn)行有效治療。這是該領(lǐng)域許多研究人員的目標(biāo)。”但在微型機(jī)器人能夠用于治療人類癌癥之前，仍有許多挑戰(zhàn)需要克服。其中之一是提高微型機(jī)器人到達(dá)腫瘤的比例?！斑@些基于中性粒細(xì)胞的微型機(jī)器人在疾病部位積累了大約11%，那剩余的機(jī)器人呢？它們可能會(huì)積聚在身體的其他器官或區(qū)域，其長期副作用尚不清楚。但是這種情況發(fā)生在每種類型的微型機(jī)器人身上，而不僅僅是這種新研發(fā)的機(jī)器人的問題，這是每種機(jī)器人都要克服的挑戰(zhàn)。” Medina-Sánchez說道。在微型機(jī)器人到達(dá)疾病位點(diǎn)時(shí)，另一個(gè)挑戰(zhàn)是確保它們能輸送足夠的藥物。這就要控制藥物的過早釋放，還需要提高藥物的總有效載荷。由于單個(gè)微型機(jī)器人無法攜帶足夠的治療疾病的藥物，研究人員也試圖了解它們是如何成群移動(dòng)，就像一群螞蟻、魚或鳥的集體運(yùn)動(dòng)那樣。Medina-Sánchez說：“如果知道每個(gè)微型機(jī)器人的載藥量，就可以通過可控的方式聚集這些微型機(jī)器人來控制藥物劑量?！?/span>領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的吳志光教授和他的同事們發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞機(jī)器人在體外形成了4個(gè)一組的機(jī)器人鏈，這些群體的游動(dòng)速度大約是單個(gè)機(jī)器人的5倍。目前還不清楚中性粒細(xì)胞機(jī)器人是如何聚集在小鼠體內(nèi)的，因?yàn)槟壳暗某上窦夹g(shù)還不足以在體內(nèi)以足夠高的分辨率實(shí)時(shí)跟蹤單個(gè)或小的微型機(jī)器人鏈，而這對于這些微小的藥物運(yùn)輸者在人體內(nèi)的精確導(dǎo)航又是一個(gè)挑戰(zhàn)。不過，總的來說，雙重響應(yīng)雜化中性粒細(xì)胞機(jī)器人結(jié)合了磁力驅(qū)動(dòng)的微型游泳機(jī)器人可控推進(jìn)和群體智能的優(yōu)點(diǎn)，以及中性粒細(xì)胞天然的趨化性和血腦屏障穿透能力，因此具有相當(dāng)大的主動(dòng)靶向遞送前景。參考資料： 1# Microscopic Robots Deliver Drugs to the Brain（來源：TheScientist） 2# Hongyue Zhang et al. Dual-responsive biohybrid neutrobots foractive target delivery. Sci Robot. (2021)
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