本文僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，不代表任何組織與單位
上周多個(gè)新冠疫苗的重要研究成果公布，都是非常好的消息——一是mRNA疫苗進(jìn)一步顯示了阻斷病毒感染的能力，二是輝瑞/BioNTech疫苗在12-15歲青少年中有效，三是輝瑞/BioNTech疫苗在半年時(shí)間里保持了90%以上的有效性，四是新冠病毒突變并未突破細(xì)胞免疫，一些疫苗也繼續(xù)對突變株展示一定的有效性。這些消息都證明了目前的高效疫苗有結(jié)束新冠大流行的潛力，但我們的疫苗接種仍然要與病毒突變競速。這個(gè)小標(biāo)題可能讓很多人不解，疫苗能阻斷病毒感染不該早就確認(rèn)了嗎？現(xiàn)在才知道能阻斷病毒感染，那咱們之前打的疫苗是干啥的？
這涉及到疫苗不同的有效性終點(diǎn)，或者說不同方向、層面上的有效性。
新冠疫苗的三期臨床試驗(yàn)中，出于醫(yī)學(xué)需求的優(yōu)先度、試驗(yàn)操作的難度等因素，有效性是看疫苗能否減少有癥狀的新冠感染，或者說打了疫苗后，發(fā)生新冠病毒引發(fā)的疾病的概率是否降低了。注意，這里說的感染病毒后的引發(fā)疾病，而不是病毒感染本身。不難發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)漏了新冠中常見的無癥狀感染，也就是感染了病毒卻不引發(fā)疾病。所以之前的臨床試驗(yàn)里確認(rèn)的有效性，并不是說疫苗可以絕對阻斷病毒感染。
從醫(yī)療角度或接種者本身的健康角度，減少疾病的發(fā)生很關(guān)鍵——自私地講，我很怕生病，但如果感染了不生病，多少還是可以接受的。不過能不能阻斷病毒感染從公共衛(wèi)生角度考慮還是非常關(guān)鍵的，畢竟無癥狀感染仍是可以傳播病毒。
之前以色列的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示輝瑞/BioNTech疫苗減少了無癥狀感染。在3月29日，美國CDC的一項(xiàng)研究則顯示了兩個(gè)mRNA對無癥狀感染內(nèi)的所有感染，有效性高達(dá)90%，進(jìn)一步證實(shí)了疫苗不僅可以防止疾病，也能阻斷感染。
這項(xiàng)研究招募了四千多名一線工作者，如醫(yī)療工作人員、教師、服務(wù)業(yè)從業(yè)人員等，每周做新冠病毒的PCR檢測——這樣就不會(huì)漏掉無癥狀感染。發(fā)現(xiàn)一針疫苗對所有感染的保護(hù)有效性達(dá)到了80%，兩針完全接種后則達(dá)到了90%。
由于上市時(shí)間因素，受試者主要接種了兩個(gè)mRNA疫苗，只有幾位接種了強(qiáng)生的腺病毒疫苗。目前也未公布無癥狀（病毒感染）與有癥狀（疾?。└髯缘牟±龜?shù)。但至少可以說mRNA疫苗阻斷病毒感染的證據(jù)越來越充分了。除了阻斷感染，還有一個(gè)問題懸而未決，就是疫苗接種者還能傳播病毒嗎？比如我接種完疫苗了，病毒能在我的鼻子里“暫住”嗎？如果此時(shí)我打個(gè)噴嚏，能把病毒“贈(zèng)與友鄰”嗎？從阻斷感染到阻斷傳播，這是一個(gè)更進(jìn)階的問題，為此美國計(jì)劃開始一項(xiàng)針對大學(xué)生的研究，將跟蹤接種的學(xué)生與其周圍接觸人群，確認(rèn)接種者是否還有“投毒”能力。這項(xiàng)研究剛開始，具體結(jié)果我們拭目以待。現(xiàn)在FDA批準(zhǔn)的新冠疫苗，輝瑞/BioNTech是16歲以上可以用，Moderna與強(qiáng)生是18歲以上可以用，等于16歲以下的青少年、兒童均無苗可用。這是由于兒童藥物研發(fā)的敏感性，往往要考慮是否該在針對成人的劑量上做調(diào)整，一般會(huì)比成人的試驗(yàn)“后行”，新冠也不例外。雖然新冠在青少年中危害較低，但未成年人仍占了美國總感染病例中的13%，其中超過13000人住院，至少268人死亡。面對如此嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)，幾大疫苗研發(fā)公司也都在成人試驗(yàn)成功后啟動(dòng)了未成年人的臨床試驗(yàn)。3月31日，輝瑞/BioNTech率先傳出捷報(bào)——招募了2260名12-15歲青少年的臨床試驗(yàn)中，一半在疫苗組，一例新冠都沒有，而在對照組則有18例感染。這顯示疫苗對青少年人群也是非常有效的。另一佐證來自一些受試者的中和抗體測量，發(fā)現(xiàn)青少年接種后的中和抗體滴度與之前成人三期臨床試驗(yàn)中年輕人（16-25歲）相當(dāng)。相較成年人，疫苗在青少年中也未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。這里龜毛一下，在青少年試驗(yàn)結(jié)果的報(bào)道中（包括輝瑞的官方新聞），都提到100%有效。這個(gè)說法正確但有誤導(dǎo)性。由于這類“補(bǔ)充性”試驗(yàn)受試者少，收集到的病例數(shù)也少——只有18例，雖然計(jì)算出來的有效性是100，但這會(huì)有比較大的誤差空間。說顯示在青少年中有效沒問題，但強(qiáng)調(diào)100%有效，不是很科學(xué)。特別是以后試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行萬一疫苗組出現(xiàn)了少數(shù)感染病例，或者大規(guī)模接種后出現(xiàn)感染病例，現(xiàn)在說100%很容易引發(fā)公眾質(zhì)疑與混淆。
同樣的，關(guān)于中和抗體的滴度，由于試驗(yàn)的目的，輝瑞/BioNTech證明的是在12-15歲中免疫反應(yīng)“不劣于”過去的16-25歲試驗(yàn)結(jié)果。雖然在具體數(shù)值上12-15歲組更高，可細(xì)究起來，不能說是“更好”，而只能說“相當(dāng)”。
新冠疫苗的使用人群與關(guān)注度都是前所未有的。研發(fā)方、監(jiān)管方與媒體向公眾展示、溝通結(jié)果時(shí)更要謹(jǐn)慎，務(wù)求準(zhǔn)確。100%聽上去悅耳，但一不小心就是給疫苗挖了個(gè)坑。最近阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗的大起大落中就是教訓(xùn)。
輝瑞/BioNTech很快會(huì)向FDA遞交疫苗在青少年中的緊急授權(quán)申請。12歲以下兒童的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行——這些涉及不同劑量的測試，需要更長時(shí)間才會(huì)有結(jié)果，而12-15歲用的仍是成人劑量。整體來看美國學(xué)生在秋季學(xué)期開學(xué)前獲得接種機(jī)會(huì)是非常有可能的。此外，考慮到16歲以下的孩子占了美國人口近20%，為了達(dá)到群體免疫，一個(gè)在孩子中有效安全的疫苗幾乎是必須的。
說到未成年人的疫苗試驗(yàn)，再擴(kuò)展一點(diǎn)。不少人覺得疫苗上市快背后是監(jiān)管機(jī)構(gòu)“放水”，沒有起到獨(dú)立的監(jiān)督作用，但這并非事實(shí)。輝瑞/BioNTech疫苗在未成年人里的臨床試驗(yàn)，16-18歲是通過對原來進(jìn)行中的成人試驗(yàn)“補(bǔ)充”納入的。即藥廠跑去和FDA說，你看，16歲和18歲能有多大生理差別，讓我們按照成人的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)也招募一些16、7歲的吧，省得另立一個(gè)試驗(yàn)。對于這一點(diǎn)，F(xiàn)DA是同意的。但當(dāng)藥廠以同樣理由想把試驗(yàn)繼續(xù)擴(kuò)展到16歲以下時(shí)，F(xiàn)DA是拒絕的，因?yàn)槟悴荒芤恢鳖愅?，再推下去豈不成了“三歲看到老”？不僅不能繼續(xù)類推，在小一點(diǎn)的孩子里，你還得專門研究什么劑量合適。
即便FDA認(rèn)可了輝瑞/BioNTech把試驗(yàn)下延到16歲，在公開的獨(dú)立專家聽證會(huì)上，幾位兒科醫(yī)學(xué)專家仍然指出了這些未成年人由于是后面加上的，實(shí)際跟蹤時(shí)間比成人短，表達(dá)了希望等待更多數(shù)據(jù)、反對立即批準(zhǔn)在未成年人中使用的意見。
在這一過程中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)與第三方專家都顯示了自己的客觀性與獨(dú)立性，不惟藥企馬首是瞻，這才是保障疫苗安全性、有效性所必須的審核機(jī)制。如果前腳一個(gè)藥企在新聞里公布一個(gè)有效性數(shù)字，后腳就被批準(zhǔn)上市，監(jiān)管機(jī)構(gòu)豈不成了橡皮圖章？當(dāng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)兒戲自己的職責(zé)，老百姓又如何尊重監(jiān)管機(jī)構(gòu)的意見？
新冠疫苗上市后，有個(gè)問題一直存在，就是雖然一些疫苗在臨床試驗(yàn)里顯示了很高的有效性，但有效性能維持多久，即疫苗的保護(hù)作用有多久？
之前有研究人員根據(jù)早期臨床試驗(yàn)志愿者體內(nèi)中和抗體滴度的維持時(shí)間，推測疫苗的有效性應(yīng)該至少在半年以上。不過中和抗體只能算是與有效性有相關(guān)性，不能完全取代直接的有效性衡量——半年后還有中和抗體與半年后疫苗是否仍能阻止新冠感染，二者大概率相關(guān)但未必一致。
所以除追蹤早期志愿者中和抗體滴度隨時(shí)間的變化外，疫苗研發(fā)方也在繼續(xù)跟蹤三期臨床試驗(yàn)的受試者們，看看感染病例數(shù)是否有變化，據(jù)此計(jì)算有效性是否有變。4月1號(hào)，輝瑞/BioNTech就公布了自家三期臨床試驗(yàn)的半年跟蹤結(jié)果。超過46000名志愿者中共記錄了927例有癥狀的感染，850例在對照組，只有77例在疫苗組。顯示在長達(dá)半年的跟蹤時(shí)間里，疫苗總體有效性91.3%，與2020年底申請緊急授權(quán)時(shí)的95.1%有效性基本持平（當(dāng)時(shí)一半受試者在接種完后跟蹤了兩個(gè)月）。也就是說輝瑞/BioNTech的疫苗有直接數(shù)據(jù)顯示有效性至少維持半年，隨著繼續(xù)的跟蹤分析，這一數(shù)據(jù)應(yīng)該還能進(jìn)一步延長——有個(gè)幾年的有效性是很有可能的。除提供疫苗的持久性數(shù)據(jù)外，輝瑞/BioNTech的這個(gè)更新分析還證實(shí)了疫苗對重癥的保護(hù)力。在申請緊急授權(quán)時(shí)，臨床試驗(yàn)里只有10例重癥，如此少的數(shù)據(jù)加上其中一例在疫苗組，讓輝瑞/BioNTech疫苗對重癥的保護(hù)力難以確認(rèn)。雖然英國、以色列等地的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示這個(gè)疫苗對重癥保護(hù)沒問題，但這次的更新數(shù)據(jù)顯示在對照組重癥增加到21例后，疫苗組仍然只有這一例重癥。另外這一例重癥是根據(jù)FDA的標(biāo)準(zhǔn)，若按CDC的標(biāo)準(zhǔn)，這一例還不能算重癥。
也就是說，輝瑞/BioNTech疫苗不僅整體有效性維持至少半年，對重癥防護(hù)的作用也在維系。除了有效性，很多人也擔(dān)心日子久了，是不是會(huì)出現(xiàn)我們之前沒注意到的疫苗不良反應(yīng)。在12000名接種完疫苗跟蹤超過半年的志愿者里并未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，佐證疫苗的安全性，也可見當(dāng)初緊急授權(quán)要求的收集兩個(gè)月安全數(shù)據(jù)是充足靠譜的。
4.疫苗對南非突變或仍有效——細(xì)胞免疫救場與疫苗的長期有效性有一定相關(guān)性，也引起很多人焦慮的是現(xiàn)在的疫苗是否足以應(yīng)對一些新出現(xiàn)的新冠突變株，比如大名鼎鼎的南非突變株。在這一問題上，輝瑞/BioNTech的更新數(shù)據(jù)算是交出了半份答卷。在南非招募的800名志愿者，總共有9例感染，全部在對照組，根據(jù)測序，9例感染中6例是南非突變株。雖然在絕對數(shù)字上是100%的保護(hù)，但考慮到招募人數(shù)少，感染病例也少，只能說顯示了疫苗仍有保護(hù)作用的可能性。因此姑且稱作交出了半份答卷，潛在優(yōu)秀。
面對南非突變株、巴西突變株，過往感染者與疫苗接種者的血清（含中和抗體）的病毒中和能力都在下降。這是我們擔(dān)心疫苗對這些突變株可能會(huì)減效，甚至失效的原因。當(dāng)然，兩個(gè)mRNA疫苗、強(qiáng)生疫苗以及Novavax的疫苗誘導(dǎo)的中和抗體量很高，即便中和效率下降，憑著“流量”大，維系一定的有效性是可以期待的。強(qiáng)生與Novavax在南非的臨床試驗(yàn)里仍顯示50%左右的有效性，就可為證。此外，現(xiàn)在不少研究顯示突變病毒繞了部分抗體的道，但沒逃過細(xì)胞免疫。3月30日，美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）的研究人員公布了一項(xiàng)30位新冠原始病毒感染康復(fù)者的研究，發(fā)現(xiàn)這些人的CD8 T細(xì)胞（另一種免疫細(xì)胞，不分泌抗體，但可以直接攻擊病毒，細(xì)胞免疫的重要組成）仍然可以識(shí)別新出現(xiàn)的突變株——英國突變株、南非突變株與巴西突變株，進(jìn)行無差別攻擊。除了誘導(dǎo)大量中和抗體，mRNA疫苗、強(qiáng)生疫苗與Novavax疫苗也都能激發(fā)強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫。所以我們應(yīng)該也能指望細(xì)胞免疫為這些疫苗救場。
短短一周內(nèi)，我們確認(rèn)了疫苗的有效性可以維持至少半年，對青少年也有效，而且疫苗的有效性不僅是阻止疾病，也可以阻斷病毒感染。我們也有證據(jù)顯示在細(xì)胞免疫的幫助下，疫苗對突變病毒也極可能維持了一定的有效性。
這一切都證實(shí)：我們現(xiàn)在有非常有效的疫苗，這些高效的疫苗有潛力結(jié)束新冠的大流行。可從有潛力到實(shí)現(xiàn)這個(gè)潛力，還需要我們加速疫苗的接種。像美國每日新增感染病例仍有六七萬，不少地方甚至還在增加。如此高的感染率，意味著病毒的復(fù)制增殖“自由”，而病毒的每一次復(fù)制，都在增加新突變出現(xiàn)的可能性。現(xiàn)在的疫苗對現(xiàn)在的突變或許還能維持一定的有效性，但不一定對下一個(gè)突變?nèi)詴?huì)如此。我們真的處于疫苗接種與病毒突變的競速賽中。我們需要讓接種率跑在病毒突變之前，只有當(dāng)足夠多的人接種疫苗后，我們才能讓病毒不再復(fù)制自由，不再突變自由，才能讓大流行真的結(jié)束。隨著疫苗產(chǎn)量的不斷提高，限制接種率的不再是疫苗的供應(yīng)量，而是民眾的接種意愿。疫苗研發(fā)方、藥品監(jiān)管部門以及醫(yī)學(xué)界、科研界自然需要負(fù)責(zé)為公眾提供全面真實(shí)的信息，幫助民眾了解疫苗，可接種最終還是每個(gè)人的個(gè)人決定。再好的疫苗，如果個(gè)人不愿意接受，那也斗不過病毒。就好像即便給你一輛法拉利，但如果你連油門都不愿意踩，又能跑多快呢？https://www./news/articles/2021-03-29/pfizer-moderna-vaccines-prevent-infections-in-real-world-study https:///article/pfizer-covid-19-vaccine-protect-younger-teens-43b33e2b90ee8660c5a4d9d161331f9e https://www./2021/04/01/pfizer-covid-vaccine-is-91percent-effective-in-updated-data-protective-against-south-african-variant.html https://www./2021/04/01/health/pfizer-covid-vaccine-efficacy-six-months-bn/index.html
|
