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國際腫瘤研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer）于2018年發(fā)布了有關(guān)全球癌癥狀況的研究數(shù)據(jù)。該報告全面報道了全球185個國家關(guān)于36種類型腫瘤的發(fā)病率和死亡率，并按照人類發(fā)展指數(shù)（Human Development Index ,HDI）和20個世界地區(qū)進(jìn)行分析。報告于2018年9月發(fā)表在ACANCER JOURNAL FOR CLINICIANS（CA，IF=245）上。 預(yù)計到2018年，全球?qū)⒂?/span>1810萬腫瘤新發(fā)病例和960萬腫瘤死亡病例。肺癌是最常被診斷的癌癥（占總病例數(shù)的11.6%），并且是癌癥死亡的主要原因（占癌癥總死亡人數(shù)的18.4%）。余下發(fā)病率較高的分別為乳腺癌（11.6%），結(jié)直腸癌（10.2%），前列腺癌（7.1%）和胃癌（5.7%）。余下死亡率較高的分別為結(jié)直腸癌（9.2%），胃癌（8.2%）和肝癌（8.2%）。男性發(fā)病率（左）與死亡率（右）最高的8類腫瘤女性發(fā)病率（左）與死亡率（右）最高的8類腫瘤肺癌是在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，組織學(xué)亞型主要包括非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，其中最常見的為非小細(xì)胞肺癌，約占肺癌總數(shù)的80%－85%。吸煙、環(huán)境污染等是引起肺癌發(fā)生的主要因素。由于疾病的隱匿性，據(jù)統(tǒng)計每年僅有25%患者可被診斷為早期疾病，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于腫瘤晚期，失去手術(shù)機(jī)會，而傳統(tǒng)治療方法副作用大且療效不明顯，5年生存率低于15%。隨著免疫學(xué)及分子生物學(xué)在過去幾十年的發(fā)展，過繼性細(xì)胞免疫療法(adoptive cell immunotherapy，ACI)作為免疫治療中的一種，是向腫瘤患者轉(zhuǎn)輸具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)來殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的目的，已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療和化療后的第四種治療模式。迄今為止，免疫細(xì)胞治療主要應(yīng)用如下: 腫瘤非特異性的免疫細(xì)胞包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK) 、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL) 、自然殺傷細(xì)胞(NK) 、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK) 、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞( CTL)等。LAK細(xì)胞具有廣譜殺傷腫瘤細(xì)胞活性，是較早用于臨床腫瘤免疫治療并取得一定療效的細(xì)胞。LAK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷機(jī)理分為早期通過細(xì)胞接觸的直接殺傷及通過分泌一些細(xì)胞因子的間接殺傷兩種方式。1995年Kimura H等做了105位手術(shù)切除無效的原發(fā)性肺癌病人的隨機(jī)對照試驗(yàn)，免疫治療組接受IL-2和LAK細(xì)胞聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，對照組只接受術(shù)后放療和化療。結(jié)果證明這種免疫治療對肺癌轉(zhuǎn)移、殘留癌灶或淋巴結(jié)的切不完全導(dǎo)致切除無效的患者的治療是有效的。Ebina T等一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)LAK細(xì)胞能夠明顯延長NSCLC病人的總生存期。TILs細(xì)胞是繼LAK細(xì)胞之后的一種新的具有免疫活性的細(xì)胞，具有高效、特異、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。TILs細(xì)胞表型具有異質(zhì)性，絕大多數(shù)TILs細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞。TILs細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞主要是通過CTL 途徑，還有FaS及穿孔素(PFP) 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，并且還可以通過分泌一些細(xì)胞因子，例如TNF和INF等。Ratto GB等利用TILs細(xì)胞和IL -2的免疫方法輔助治療29位III期術(shù)后NSCLC患者，接受治療的患者平均生存期為14個月，2年生存率是40% 。3個病人在術(shù)后的2年多仍然存活并無疾病生存。Melioli G等做了262例NSCLC的隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示經(jīng)過繼輸注TILs細(xì)胞治療的病人比對照組的3年生存期明顯改善(P＜0.05) ，且局部復(fù)發(fā)在過繼免疫后明顯減少。NK細(xì)胞是具有天然殺傷腫瘤能力的固有免疫細(xì)胞，具有重要的免疫監(jiān)視功能。NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制有: ①通過釋放穿孔素/顆粒酶或通過膜表面的FasL與腫瘤細(xì)胞表面的Fas結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡; ②通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)( ADCC)機(jī)制; ③NK細(xì)胞活化后，分泌大量IFN-γ等細(xì)胞因子，激活T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞殺傷功能。Iliopoulou等人進(jìn)行了異體NK細(xì)胞的過繼輸注治療晚期NSCLC病人的Ⅰ期試驗(yàn)，證明重復(fù)輸注體外活化擴(kuò)增的異體NK細(xì)胞聯(lián)合化療是安全和有效的。隨著人們對NK細(xì)胞的生物學(xué)特征及功能的進(jìn)一步認(rèn)識，NK細(xì)胞在抗腫瘤、抗病毒及器官移植后的應(yīng)用方面將更加廣泛。Zhang G等試驗(yàn)將NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞聯(lián)合治療NSCLC，取得較好結(jié)果。免疫治療組比對照組總生存期明顯延長，死亡風(fēng)險率降低43.8%，2年生存率顯著增加（62.95% vs 35.44%）。CTL細(xì)胞具有殺瘤譜廣、殺瘤活性高、增殖能力強(qiáng)等特點(diǎn)，是過繼免疫治療中的常用效應(yīng)細(xì)胞。Sun Z等給19位病人輸注體外擴(kuò)增的活化自體淋巴細(xì)胞，結(jié)果表明這種治療可以增加外周血淋巴細(xì)胞抗腫瘤細(xì)胞毒性，并且輸注之后分泌IFN-γ細(xì)胞的數(shù)量也明顯增加。Kimura H等利用來自腫瘤引流淋巴結(jié)組織培養(yǎng)的自體DC細(xì)胞和活化的殺傷細(xì)胞的化療-免疫療法輔助治療術(shù)后肺癌患者，做了前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)，2年和5 年生存率分別是88.9%和52.9%，證明過繼輸注DC和CTL治療肺癌患者是可行、安全的。之后Kimura H等進(jìn)行的III期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)也證明DC-CTL免疫治療聯(lián)合化療可顯著提高術(shù)后肺癌患者的2年及5年生存率。胰腺癌是一種惡性程度很高的消化道腫瘤，具有“難發(fā)現(xiàn)、難治療、易轉(zhuǎn)移”的特點(diǎn)，被稱為“癌中之王”，其發(fā)病率和死亡率近年來明顯上升。5年生存率<1%，中位生存期不到20個月，如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，生存期不到半年，是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。多腫瘤抗原靶向T細(xì)胞療法挑戰(zhàn)“癌中之王”。Marker Therapeutics的總裁兼首席執(zhí)行官Peter L. Hoang表示，“在這些幾乎沒有其他治療選擇或預(yù)后極差的患者身上看到的早期臨床結(jié)果給我們以極大的鼓舞。我們的使用Multi TAA T細(xì)胞用于胰腺癌一線和二線治療的前景樂觀。此外，我們對本試驗(yàn)中觀察到的MultiTAA T細(xì)胞浸潤和隨后表位擴(kuò)散的數(shù)據(jù)非常滿意，這表明MultiTAA T細(xì)胞治療可能啟動并有助于有效和持久的治療效果?！?/span>Multi TAA T細(xì)胞是一種非工程的、多抗原特異性的T細(xì)胞。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果主要展示了Multi TAA T細(xì)胞以下兩方面的潛力：1.顯示了MultiTAA聯(lián)合化療作為胰腺癌一線治療的潛力以及作為化療難治性患者二線治療的潛力；2.觀察到的T細(xì)胞浸潤和擴(kuò)張，支持Multi TAA T細(xì)胞在該患者群體中作為一種持久治療的潛力。 MultiTAA T MultiTAA T 細(xì)胞作用流程圖片（來源：Marker Therapeutics官網(wǎng)）
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