作者：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 周京敏

射血分數(shù)保留的心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是近年來備受重視的心衰類型，患病率約占全部心衰的50%，其治療是當前心血管疾病領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)，迄今尚沒有足以令人信服的臨床研究證明有能夠改善預(yù)后的方法，這一方面與我們對HFpEF認識的時間較短有關(guān)，另一方面也與HFpEF發(fā)病機制尚未明了有關(guān)。

射血分數(shù)保留是指左室射血分數(shù)（LVEF）相對于射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF，以前稱為收縮性心衰）而言，沒有明顯降低。

目前HFrEF公認的標準是LVEF<40%，因此，HFpEF既包括了LVEF>40%的人群，也包括LVEF>50%的人群。對LVEF 41%~49%的這部分患者，如何定義目前尚存在爭議。美國心衰指南2013年版將其定義為臨界型心衰（HFpEF，borderline），屬于HFpEF的范疇，而歐洲心衰指南2016將其定義為中間型心衰（Heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF），認為這部分患者和LVEF>50%的HFpEF不同，應(yīng)區(qū)別對待。但由于HFmrEF的研究證據(jù)依然缺乏，現(xiàn)有的資料和臨床研究仍支持將這部分患者認定為廣泛意義上的HFpEF。我國心衰指南2018對HFpEF定義采用的標準和歐洲心衰指南2016一致。

對HFrEF治療有效的藥物并不能改善HFpEF的預(yù)后

在HFrEF中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑均能顯著改善患者的臨床癥狀和預(yù)后，并成為這類心衰的基線治療。但在HFpEF中，這些藥物均沒有得到改善HFpEF臨床預(yù)后的結(jié)論，包括ACEI的PEP-CHF研究、ARB的I-PRESERVE和CHARM-preserve研究、醛固酮受體拮抗劑的TOPCAT研究、β受體阻滯劑的OPTIMIZE-HF研究和J-DHF研究等。其他藥物，包括洋地黃藥物的DIG研究、伊伐布雷定的EDIFY研究、西地那非的RELAX研究、硝酸酯類藥物的NEAT研究以及無機硝酸鹽類藥物的IN-DIE研究也均未證實能改善HFpEF的臨床狀況。

因此，HFpEF的治療和HFrEF的治療有顯著不同，這與HFpEF的發(fā)病機制和HFrEF完全不同有關(guān)。前者的發(fā)病機制主要是全身內(nèi)皮系統(tǒng)的炎癥、肌動蛋白僵硬度增加和心肌纖維化增加，而后者主要是心肌重構(gòu)和神經(jīng)分泌系統(tǒng)（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)）激活。

沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）在低LVEF和女性亞型HFpEF治療中初現(xiàn)曙光

ARNI具有AT1受體阻斷和利鈉肽系統(tǒng)激活的雙重作用，利鈉肽系統(tǒng)激活可以發(fā)揮排鈉、利尿減輕容量負荷和抗心肌纖維化的作用。在HFrEF中，ARNI具有較ACEI更好的療效，在HFpEF的作用因此而被寄予厚望。

2019年9月公布的PARAGON研究評價了ARNI對HFpEF的有效性和安全性。該研究在4822例患者中發(fā)現(xiàn)，在ARNI組526例患者中發(fā)生了894例主要事件（因心力衰竭住院和心血管原因死亡），在纈沙坦組557例患者中發(fā)生1009次主要事件[比率（RR）：0.87；95%置信區(qū)間（CI）：0.75~1.01；P=0.06]。ARNI組死于心血管病的發(fā)生率為8.5%，纈沙坦組為8.9%[危險比（HR）：0.95；95% CI：0.79~1.16]；心力衰竭住院總?cè)藬?shù)分別為690例和797例（RR：0.85；95% CI：0.72~1.00）。在ARNI組患者中，紐約心臟學(xué)會（NYHA）心功能分級提高了15.0%，纈沙坦組提高了12.6%[比值比（OR）：1.45；95% CI：1.13~1.86]；腎功能惡化分別為1.4%和2.7%（HR：0.50；95% CI：0.33~0.77）。8個月時ARNI組堪薩斯城心肌病評分（KCCQ）平均升高1.0分（95% CI：0.0~2.1）。ARNI組患者的低血壓和血管性水腫發(fā)病率較高，高鉀血癥發(fā)病率較低。在12個預(yù)先設(shè)定的亞組中，在低LVEF組別和女性組別中ARNI組效果顯著。

雖然該研究的結(jié)論是ARNI沒有顯著減少HFpEF患者的死亡和心衰總住院的復(fù)合終點，但我們看到了低LVEF組別和女性組別事件得到了顯著下降。對符合該兩亞組人群特征的HFpEF，ARNI提供了更好治療的選擇，可以看做是HFpEF治療的一個歷史性突破。

正在進行的研究將提供新的治療靶標

目前有一系列針對HFpEF發(fā)病機制開展的研究，涉及心肌纖維化、心肌肥厚和系統(tǒng)炎癥等方面。

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶促進劑  

維利西胍（Vericiguat）是一種口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶促進劑，可改善心肌的舒張功能。在SOCRATES 研究中，維利西胍呈劑量相關(guān)性地降低研究終點N末端腦鈉肽原（NT-proBNP）的水平，較大劑量組患者LVEF提高，臨床事件有降低趨勢。VITALITY-HFpEF 試驗評價了該藥對HFpEF患者生活質(zhì)量和運動耐力的有效性和安全性，該研究是一隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究。另一口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶促進劑Praliciguat也將在CAPACITY HFpEF試驗中進行12周的多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的Ⅱ試驗，評價該藥對HFpEF的有效性和安全性。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑

SGLT-2抑制劑的作用值得期待。在伴糖尿病或糖尿病前期的HFpEF患者中正在進行的EMPEROR-Preserved 研究將評估恩格列凈對HFpEF患者心血管死亡、心衰住院率和死亡率的作用。

白細胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑

阿那白滯素（Anakinra），是通過基因重組技術(shù)所產(chǎn)生的人IL-1受體拮抗劑。在D-HART初步試驗中，顯著降低HFpEF的C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，改善氧耗。D-HART2將進一步評估阿那白滯素對最大氧耗量和舒張功能的改善作用。

其他尚有晚期鉀電流阻斷劑雷諾嗪、晚期糖基化交聯(lián)產(chǎn)物裂解劑（AGEs breaker）Algebrium，內(nèi)皮素-A型受體拮抗劑西他生坦（Sitaxsentan）等也都在HFpEFHFpEF證中得到了減輕左室肥厚，改善運動時間和生活質(zhì)量的結(jié)果。

綜上所述，HFpEF是不同于HFrEF的一種心衰類型，其治療依然是當前心衰治療領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)，雖然沙庫巴曲纈沙坦取得了前所未有的突破，打破了以往任何藥物干預(yù)均不能改善預(yù)后的僵局，在女性患者和LVEF低于正常的患者中顯示了有效性，但臨床尚需要更多的針對HFpEF不同發(fā)病機制和不同臨床表型的藥物。雖然新的藥物層出不窮，在初期的臨床研究中也均取得了一定的療效，但這些藥物的有效性要得到驗證、真正走入臨床應(yīng)用尚需漫長的歷程，可以說HFpEF治療的漫漫長路才剛剛起步，尚需同道們共同努力。

周京敏教授

★ 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科副主任，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師

★ 上海醫(yī)學(xué)會心血管分會委員兼秘書

★ 中國心衰中心聯(lián)盟執(zhí)行主席

黃峻教授

★ 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

★ 國家心血管病中心專家委員會心力衰竭專業(yè)委員會主任

★ 中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會學(xué)術(shù)工作委員會副主任

★ 中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭分會名譽主任

★《中華心力衰竭和心肌病雜志》名譽主編

★ 美國心臟學(xué)院專家會員（FACC）、歐洲心臟病學(xué)會專家會員（FESC）