【原】Cell重磅：十年磨一劍，科學(xué)家成功合成出可正常生長分裂的 “人造細胞”

學(xué)術(shù)頭條 2021-03-30

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細胞通常被稱為生命的基本結(jié)構(gòu)，也正是這一稱呼讓很多人誤以為細胞是一種非常簡單的結(jié)構(gòu)。事實上，細胞的機構(gòu)非常復(fù)雜，其中數(shù)以萬計的基因以及胞質(zhì)中無數(shù)小分子和細胞器如何協(xié)調(diào)以執(zhí)行基本的生命功能維持生命，到現(xiàn)在人類也沒有弄清楚其中的機制。

以前，生物學(xué)的研究始終致力于自上而下，即細胞組成和基因如何作用，其功能如何。而現(xiàn)在，生物學(xué)技術(shù)的進步可以使研究人員采用自下而上的策略，重建細胞生物過程，即所謂的人工細胞合成。

人工細胞的合成對于科學(xué)家理解生命與基因的奧秘具有重要意義。20 多年以來，人們一直在嘗試在實驗室中，通過將一些生物分子拼湊起來從而創(chuàng)造出可以自主控制、代謝、維持生命的人造細胞。

而現(xiàn)在，這一努力終于取得了重要突破。近日，來自美國 J. Craig Venter 研究所（JCVI），美國國家標準與技術(shù)研究院（NIST）以及麻省理工學(xué)院（MIT）的研究人員合作，成功創(chuàng)造出了一個非常簡單的人工合成細胞，該細胞可以正常生長和分裂。

該研究于 2021 年 3 月 29 日在線發(fā)表在頂級期刊《細胞》雜志。

對此，本文共同作者，NIST 細胞工程小組負責(zé)人，Elizabeth Strychalski 教授表示，“人工細胞合成的目的是為了更好地了解生命的運行模式，我們希望能通過人工細胞合成來了解每個基因的功能。不過，目前我們的了解仍舊是冰山一角，生命依舊是一個黑匣子”。

圖 | JCVI-syn3A 合成細胞在光學(xué)顯微鏡下生長和分裂的過程（來源： E. Strychalski/NIST and J. Pelletier/MIT）

人工合成細胞，從夢想到現(xiàn)實

在化學(xué)領(lǐng)域，一旦化學(xué)家確定了某一新化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，下一步的關(guān)鍵就是嘗試人工合成該化學(xué)物質(zhì)，并證明合成物質(zhì)和天然物質(zhì)具有相同功能。然而，此前，這一模式在生物學(xué)上從未實現(xiàn)。雖然，人類以及確定了 DNA 的結(jié)構(gòu)和排列順序，但從來沒有人獨立合成并驗證過這其功能。

2003 年，人類基因組計劃提前結(jié)束，基因組科學(xué)進一步發(fā)展，人類對于生物世界的探索更進一步。通過 A、T、G、C 四個字母的順序，人們可以輕松閱讀各種生命的遺傳密碼。那么，在此基礎(chǔ)上，人類能否更進一步，人工合成相關(guān)基因并激活其功能呢？

2010 年，來自 JCVI 的研究人員，在 Craig Venter、Hamilton Smith 以及 Clyde Hutchison 博士的帶領(lǐng)下，終于邁出了關(guān)鍵的一步。他們利用支原體，通過人工破壞支原體的 DNA，并用人工合成的 DNA 替代，成功創(chuàng)造了人類歷史上首個人工合成基因組細胞。這個細胞隨后被命名為 JCVI-syn1.0。

第一個人工合成基因組細胞的創(chuàng)建并不容易，這一工作耗費了 JCVI 研究所 20 多名科研人員近 15 年的時間。期間，他們開發(fā)了大量的新技術(shù)和新工具來構(gòu)建遺傳密碼，并學(xué)習(xí)如何移植基因組，將一個物種變?yōu)榱硪晃锓N。據(jù)悉，首個人工合成細胞的基因組由 108 萬個堿基組成，是當時實驗室合成最大的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

隨后，科學(xué)家們便一直努力將該人工合成的細胞優(yōu)化，盡可能降低其堿基數(shù)目，并嘗試全人工合成細胞。直到 2016 年，JCVI 的研究人員在 Craig Venter 博士等人的帶領(lǐng)下，首次創(chuàng)造出了最簡單的人造合成細胞，其基因組是迄今為止最小的，僅包含 473 個基因，這一細胞被命名為 JNCI-syn3.0。相比之下，人類細胞的基因數(shù)量超過 2 萬個。

不過，即便只有 473 個基因，該人工合成細胞依然能夠維持生命的基本活動，并具有自我復(fù)制能力。對于這一研究結(jié)果，Craig Venter 博士曾表示，“生命是如此復(fù)雜且神奇。事實上，哪怕是僅包含 473 個基因的如此簡單的細胞，我們依舊無法完全確定其每個基因的功能。顯然，生命是一曲交響樂，而不僅僅多個基因功能的組合”。

十年磨一劍，首個可正常生長分裂人造細胞問世

現(xiàn)在，人造細胞的合成已不再困難，只需 8 種成分：2 種蛋白、3 種緩沖劑、2 種脂肪和一些能量物質(zhì)，就可以創(chuàng)建一個基本的類細胞結(jié)構(gòu)。5 年前，研究人員雖然成功合成了人類歷史上最簡單的活細胞，但是，該細胞在生長和分裂時表現(xiàn)異常，產(chǎn)生的都是形狀和大小完全不同的細胞。

隨后，在 John Glass 博士的領(lǐng)導(dǎo)下，JCVI 的合成生物學(xué)小組花費了近 5 年時間，終于找到了 7 個基因，可以幫助調(diào)節(jié)細胞的增殖和生長。隨后，研究人員通過系統(tǒng)的添加和刪除基因，構(gòu)建了數(shù)十種變異株，并觀察不同基因變化對于細胞生長和分裂的影響如何。

而在這一研究中，NIST 的作用就是通過顯微鏡觀察細胞生長和分裂。雖然，用顯微鏡觀察死細胞是一件非常容易的事情。但是，通過顯微鏡觀察活細胞則是一項艱巨的挑戰(zhàn)。因為，在實驗中，活細胞非常小巧且很難被固定，輕微的撕扯都會對其造成致命損傷。

為了解決這個問題，NIST 細胞工程組負責(zé)人 Strychalski 博士和 MIT 的 James Pelletier，Andreas Mershin 和 Neil Gershenfeld 博士設(shè)計了一種微流控恒溫裝置。這一裝置可以協(xié)調(diào)微小細胞的運動，使其在光學(xué)顯微鏡下任意移動，并保持正常的生命活動。通過這一技術(shù)，人們對 5 年前創(chuàng)建的 JCVI-syn3.0 細胞進行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其增殖后的細胞形狀和大小均不同，不過基因組仍舊是相同的。