2021年03月27日/生物谷BIOON/--百時(shí)美施貴寶（BMS）與合作伙伴藍(lán)鳥生物（Bluebrid Bio）近日聯(lián)合宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)Abecma（idecabtagene vicleucel，ide-cel），該藥是一種B細(xì)胞成熟抗原（anti-BCMA）導(dǎo)向的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者，具體為：既往接受過4種或更多種療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的R/R MM成人患者。Abecma的批準(zhǔn)上市，將為這類患者提供一種新的、有效的、個(gè)性化治療方案，僅需一次輸液即可實(shí)現(xiàn)快速、深度、持久的緩解。

Abecma是一種首創(chuàng)（first-in-class）、BCMA導(dǎo)向、個(gè)體化免疫細(xì)胞療法，作為一次性輸注療法，治療接受過3類藥物的多發(fā)性骨髓瘤患者。該藥推薦劑量為300-460 x 10E6的CAR陽性T細(xì)胞。BCMA是一種幾乎普遍在多發(fā)性骨髓瘤癌細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì)。作為一種抗BCMA CAR-T細(xì)胞療法，Abecma識(shí)別并結(jié)合BCMA，導(dǎo)致表達(dá)BCMA的細(xì)胞死亡。

特別值得一提的是，Abecma是全球第一個(gè)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的BCMA導(dǎo)向CAR-T細(xì)胞療法，也是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第5款CAR-T細(xì)胞療法。今年2月初，百時(shí)美施貴寶CD19 CAR-T細(xì)胞療法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）獲得FDA批準(zhǔn)，治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者。

此次Abecma批準(zhǔn)，使得百時(shí)美施貴寶成為了第一家同時(shí)擁有2款針對(duì)CD19和BCMA的CAR-T細(xì)胞療法的制藥公司。Abecma通過優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)，目前也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的加速評(píng)估。在美國(guó)和歐盟，Abecma分別被授予了突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。

盡管多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療已取得了進(jìn)展，但該病仍然是一種不可治愈的疾病，其病程仍以緩解-復(fù)發(fā)周期循環(huán)為主要特征。大多數(shù)患者在接受初始治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且隨著每次連續(xù)治療，緩解的深度和持續(xù)時(shí)間以及生存結(jié)果都會(huì)降低。接受過全部3種主要藥物類別（三類暴露：包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）治療的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，往往表現(xiàn)出不良的臨床結(jié)果，緩解率很低（20%-30%）、緩解持續(xù)時(shí)間短（2-4個(gè)月）、生存率低。

在三類暴露和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中開展的關(guān)鍵性Karmma試驗(yàn)中，接受Abecma單次輸注治療后，大多數(shù)（72%）患者獲得了快速、深度、持久的緩解。該研究中，Abecma具有良好、可預(yù)測(cè)的安全性，包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)毒性（NT），大多是低級(jí)別的，且發(fā)生早、消退快。

FDA批準(zhǔn)Abecma是基于關(guān)鍵II期KarMMa研究的結(jié)果。該試驗(yàn)在127例復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中開展，這些患者至少接受過3類療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）且對(duì)最后一種療法無效。療效評(píng)估人群包括100例接受了Abecma劑量范圍為300-460 x 10E6的CAR陽性T細(xì)胞治療的患者。這些患者中，88%接受過4種或更多種治療方案、85%為3類難治性。

結(jié)果顯示：在療效評(píng)估人群（n=100）中，Abecma單次輸液治療的總緩解率（ORR）為72%（95%CI:62-81），28%的患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解（sCR；95%CI:19-38）。緩解迅速且持久，從接受輸液治療至病情發(fā)生緩解的中位時(shí)間為30天（范圍：15-88天），全部緩解患者中的中位緩解持續(xù)時(shí)間為11個(gè)月（95%CI:10.3-11.4），達(dá)到sCR的患者中位緩解持續(xù)時(shí)間為19個(gè)月（95%CI:11.4-NE）。在28例達(dá)到sCR的患者中，估計(jì)有65%（95%CI:42%-81%）的患者病情緩解至少持續(xù)12個(gè)月。

該研究中，Abecma在接受治療的患者中安全性已得到很好的證實(shí)，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（NT）大多數(shù)為低級(jí)，具有可預(yù)測(cè)的早期發(fā)病，并能快速消退。

Abecma是全球第一個(gè)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的BCMA CAR-T細(xì)胞療法，其原理是在患者的T細(xì)胞上嵌合BCMA的受體，其制備過程為：從每例患者的血液中分離獲得T細(xì)胞，使用編碼BCMA抗原受體的慢病毒載體對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行修飾，使T細(xì)胞表面表達(dá)BCMA受體。治療時(shí)，MM患者先接受2種化療藥物（環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱）預(yù)處理，以殺死患者體內(nèi)現(xiàn)有的T細(xì)胞，隨后輸注bb2121，一旦輸注回患者體內(nèi)，ide-cel就開始尋找并殺死表達(dá)BCMA的細(xì)胞。

Abecma是百時(shí)美施貴寶和藍(lán)鳥生物共同開發(fā)、共同推廣和利潤(rùn)分享協(xié)議的一部分。雙方的Abecma綜合臨床開發(fā)項(xiàng)目包括用于早期治療MM的多項(xiàng)臨床研究（KarMMa-2、KarMMa-3、KarMMa-4），包括治療新診MM患者。

除了Abecma之外，BMS和藍(lán)鳥生物也正在開發(fā)第二代anti-BCMA CAR-T療法bb2127，這是在第一代CAR-T療法Abecma基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)的產(chǎn)品，結(jié)合了一種PI3K抑制信號(hào)，可生產(chǎn)出一種富集“記憶T細(xì)胞”的CAR-T產(chǎn)品，這是一種壽命更長(zhǎng)、更強(qiáng)效的T細(xì)胞亞群，具有改善的抗腫瘤活性。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學(xué)惡性腫瘤。近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大的進(jìn)展，但幾乎所有患者最終仍會(huì)復(fù)發(fā)。因此，對(duì)新治療方案存在著迫切需求。MM市場(chǎng)預(yù)計(jì)2027年將達(dá)到290億美元。

B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是一種極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于MM細(xì)胞表面，近年來已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門的免疫治療靶點(diǎn)。目前，針對(duì)BCMA開發(fā)的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T，BMS/藍(lán)鳥生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，葛蘭素史克為代表）。

2020年8月，葛蘭素史克（GSK）BCMA靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）獲得美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)，用于治療既往已接受過多種療法（包括一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種蛋白酶體抑制劑、一種抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者。

值得一提的是，Blenrep是全球獲批的第一個(gè)BCMA靶向療法。來自關(guān)鍵II期DREAMM-2研究的數(shù)據(jù)顯示，在既往過度預(yù)治療（接受過的治療方案中位數(shù)：7種）的R/R MM患者中，Blenrep 2.5mg/kg劑量組的總緩解率（ORR）為31%（n=30/97），3.4mg/kg劑量組的ORR為34%（n=34/99），數(shù)據(jù)具有臨床意義。來自DREAMM-1研究的數(shù)據(jù)顯示，在BCMA陽性R/R MM患者中，Blenrep治療的ORR達(dá)到了60%。（生物谷Bioon.com）

原文出處：U.S. Food and Drug Administration approves Bristol Myers Squibb’s and bluebird bio’s Abecma (idecabtagene vicleucel), the First Anti-BCMA CAR T Cell Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma