圖1：脂肪分泌的生物活性因子示意圖

圖2：脂肪分泌的生物活性脂質(zhì)介導(dǎo)脂肪組織對(duì)其他外周代謝組織的作用示意圖 

近期，Veronica等人在Diabetes雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于Lipokines的綜述³，舉例介紹脂肪組織Lipokines的結(jié)構(gòu)和功能差異（表1），并探討了Lipokines作為血糖和血脂代謝內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子的當(dāng)前研究進(jìn)展以及未來的研究方向。

表1：各類脂肪組織 Lipokines的分子結(jié)構(gòu)、生理調(diào)控、靶器官及內(nèi)分泌作用匯總

自分泌運(yùn)動(dòng)因子（autotaxin, ATX）/溶血磷酯酸（Lysophosphatidic Acid，LPA）:促進(jìn)胰島素抵抗

1998年研究人員發(fā)現(xiàn)LPA，其可作用于位于前脂肪細(xì)胞表面的LPA受體，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞增殖^4，5。此后研究人員又發(fā)現(xiàn)ATX也是一種脂肪細(xì)胞分泌的酶，負(fù)責(zé)細(xì)胞外LPA的生物合成⁶。

在遺傳性肥胖的db/db小鼠（2型糖尿病小鼠模型）中及高脂飲食喂養(yǎng)小鼠后，脂肪ATX表達(dá)增加，反映了LPA的生成可能與營(yíng)養(yǎng)物利用和脂肪合成有一定聯(lián)系⁷。在血漿中也發(fā)現(xiàn)了ATX和LPA，表明ATX和LPA以內(nèi)分泌方式發(fā)揮作用。更多動(dòng)物模型研究和體外細(xì)胞研究也表明，LPA能夠通過在胰腺、肝臟和肌肉的作用而促進(jìn)全身系統(tǒng)的胰島素抵抗^8,9,10。

為進(jìn)一步確定脂肪分泌的LPA對(duì)內(nèi)分泌代謝的作用，研究人員使用ATX敲除小鼠進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Dusauly¹¹等人發(fā)現(xiàn)ATX敲除小鼠表現(xiàn)出棕色和白色脂肪中ATX顯著減少，但其他組織中ATX沒有變化，這導(dǎo)致循環(huán)中LPA水平下降40%，表明脂肪組織是細(xì)胞外總LPA的主要來源。Nishimura¹²等人研究表明，與高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠相比，脂肪特異性ATX敲除小鼠的血糖水平和胰島素耐受性有顯著改善。Brandon¹³等人的研究發(fā)現(xiàn)，這些ATX敲除小鼠并未表現(xiàn)出葡萄糖代謝的改變，但表現(xiàn)出對(duì)飲食導(dǎo)致的肝脂肪變的改善。盡管這些ATX敲除小鼠模型代謝表型的特異性下游受體和主要作用細(xì)胞尚未完全明晰，但總的來說，脂肪源性LPA的缺失能夠改善葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

棕櫚油酸（Palmitoleate）：提高胰島素敏感性

2008年研究人員發(fā)現(xiàn)棕櫚油酸為脂肪細(xì)胞分泌至循環(huán)系統(tǒng)的生物活性脂質(zhì)。Fabp4和Fabp5基因?yàn)榫幋a脂肪酸結(jié)合蛋白的基因，敲除Fabp4和Fabp5基因可以產(chǎn)生對(duì)代謝綜合征具有顯著抵抗力的小鼠模型¹⁴。Cao¹⁵等人研究發(fā)現(xiàn)，這種小鼠的多個(gè)組織和血漿中的棕櫚油酸選擇性增高，這一改變可能是小鼠全身代謝狀態(tài)變化的原因。將甘油三酯酯化形成的棕櫚油酸甘油酸（TG- palmitoleate）注射到小鼠體內(nèi)后，可以發(fā)揮肝臟和肌肉組織胰島素增敏作用。高胰島素-正糖鉗夾試驗(yàn)中，注射棕櫚油酸能夠提高葡萄糖輸注率和清除率。更多研究也證實(shí)了棕櫚油酸對(duì)胰島素敏感性的積極作用，棕櫚油酸可刺激L6大鼠骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖攝取¹⁶，促進(jìn)培養(yǎng)干細(xì)胞的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)¹⁷，并增加自發(fā)性糖尿病KK-Ay小鼠模型的胰島素敏感性¹⁸。

棕櫚油酸由脂肪組織分泌，且細(xì)胞和動(dòng)物研究表明其具有胰島素增敏的生物活性，盡管這一觀點(diǎn)已得到普遍認(rèn)同，但其在人體中的生理作用及對(duì)內(nèi)分泌代謝的影響仍有許多問題有待解決。

脂肪酸羥基脂肪酸（FAHFAs）：提高胰島素敏感性

Yore¹⁹等人在脂肪特異性GLUT4過表達(dá)小鼠中發(fā)現(xiàn)，其脂肪組織及血漿中FAHFAs顯著增高。盡管肥胖增加，但脂肪特異性GLUT4過表達(dá)小鼠葡萄糖耐量改善，表明存在脂肪來源的因子影響胰島素敏感性。

FAHFAs在小鼠實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抗糖尿病作用。其中最典型的是PAHSA（羥基硬脂酸棕櫚酸酯）亞類，注射5-PAHSA和9-PAHSA的小鼠葡糖糖耐量改善，胰島素敏感性增強(qiáng)^19,20,21。在脂肪組織內(nèi)，PAHSA能夠增加葡糖攝取，促進(jìn)胰島素的抑制脂肪分解氧化的作用，抑制脂肪組織巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子¹⁹。在胰腺內(nèi)，PAHSA能夠加強(qiáng)葡萄糖調(diào)控的胰島素分泌、改善β細(xì)胞功能²¹。PAHSA還能夠直接作用于腸道內(nèi)分泌細(xì)胞，促進(jìn)GLP-1分泌。某些PAHSA對(duì)肝臟也有直接影響，減少基礎(chǔ)葡萄糖和胰高血糖素刺激的葡萄糖生成²⁰。

FAHFA的代謝途徑尚不明確。有研究報(bào)道，AIG/ADTRP雙基因敲除小鼠的棕色脂肪FAHFAs顯著升高，但葡萄糖代謝或胰島素敏感性沒有變化²²。這些數(shù)據(jù)表明FAHFA可能存在額外潛在的組織特異性的代謝途徑，這些代謝途徑在分子水平上仍不明確。

棕色脂肪分泌的氧化脂質(zhì)（Oxylipins）：促進(jìn)脂肪和肌肉脂肪酸的吸收

氧化脂質(zhì)是一種結(jié)構(gòu)多樣的氧化多不飽和脂肪酸衍生物家族。研究較多的兩種為12,13-diHOME和12-HEPE。

Lynes²³等人和Stanford²⁴等人研究表明，12,13-diHOME在體外和小鼠體內(nèi)通過促進(jìn)棕色脂肪和骨骼肌的脂肪酸攝取及細(xì)胞呼吸作用，顯示出有益的代謝生物活性。Leiria²⁵等人發(fā)現(xiàn)，12-HEPE為棕色脂肪分泌的12-脂氧合酶（12-LO）產(chǎn)物之一，12-LO基因敲除小鼠冷暴露后血液中12-HEPE不再增加。這些小鼠在冷暴露后體溫降低，去甲腎上腺素刺激的耗氧量減弱，表明12-HEPE能以自分泌方式刺激產(chǎn)熱和能量消耗。其他研究也表明，12-HEPE與12,13-diHOME一樣，在體外可顯著增加C2C12肌小管和體內(nèi)肌肉組織的葡萄糖攝取²⁶。綜上所述，棕色脂肪分泌的氧化脂質(zhì)能夠促進(jìn)棕色脂肪和肌肉中脂肪酸及葡萄糖的攝取，但產(chǎn)生這些效應(yīng)的特定細(xì)胞表面受體尚未確定。

棕色脂肪分泌的N-酰基氨基酸：調(diào)控線粒體呼吸作用和全身能量消耗

人類PM20D1的表達(dá)具有多態(tài)性，包括錯(cuò)義突變，與肥胖有關(guān)²⁸，這表明N-?；被嵩谌祟惸芰看x平衡中的潛在作用，但具體作用機(jī)制尚不清楚。

Lipokines基因?qū)W研究：Lipokines功能喪失小鼠模型有助于全面了解Lipokines在器官間代謝循環(huán)中起到的作用，但建立這種小鼠模型可能需要多個(gè)基因敲除，該技術(shù)問題也是當(dāng)前最難克服的挑戰(zhàn)之一。