2021-03-16

導(dǎo)讀

最近的證據(jù)支持線粒體代謝是決定干細胞命運的必要因素的觀點。歷史上，線粒體代謝與ATP和三羧酸(TCA)循環(huán)代謝物的產(chǎn)生有關(guān)，分別支持干細胞的生存和生長。然而，現(xiàn)在很清楚，除了這些典型的作用，線粒體作為信號細胞器支配干細胞的命運和功能。線粒體如何通過活性氧(ROS)的產(chǎn)生、三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生、NAD+/NADH比值的調(diào)節(jié)、丙酮酸代謝和線粒體動力學來控制哺乳動物干細胞的命運和功能，本文對此進行了綜述。

論文ID

題目：Mitochondria as Signaling Organelles Control Mammalian Stem Cell Fate

譯名：線粒體作為信號細胞器控制哺乳動物干細胞的命運

期刊：Cell Stem Cell

IF：20.86

發(fā)表時間：2021.3.4

通訊作者單位:美國西北大學

DOI號：https:///10.1016/j.stem.2021.02.011

主要內(nèi)容

線粒體的多重功能

線粒體代謝支持細胞生存和細胞增殖，并支配不同的細胞狀態(tài)。線粒體作為細胞動力源的典型歷史功能是通過氧化磷酸化(OXPHOS)產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)。同樣重要的功能是通過產(chǎn)生TCA循環(huán)代謝產(chǎn)物來支持合成代謝，例如檸檬酸鹽和草酰乙酸，它們分別生成大分子，例如脂質(zhì)和核苷酸。氧化三羧酸循環(huán)功能與功能電子傳遞鏈(ETC)相連。然而，當主要通過丙酮酸羧化酶(PC)從丙酮酸中生成草酰乙酸以生產(chǎn)天冬氨酸和谷氨酰胺依賴的還原羧化以合成檸檬酸來破壞ETC時，TCA循環(huán)可以通過還原機制繼續(xù)產(chǎn)生代謝物。ETC復(fù)合體III也是二氫乳酸脫氫酶(DHODH)活性所必需的，DHODH是重新合成嘧啶的關(guān)鍵限速酶。值得注意的是，糖酵解和三羧酸循環(huán)通量都會產(chǎn)生代謝物來滿足合成代謝的需求。

圖一：線粒體作為生物能量和生物合成的細胞器支持干細胞的生存和增殖

在過去的20年里，線粒體代謝的第三個功能已經(jīng)出現(xiàn):從線粒體釋放不同的信號部分控制細胞的命運和功能。標準的信號通路通常涉及蛋白質(zhì)中氨基酸的翻譯后修飾，包括磷酸化、乙?；脱趸?，分別需要線粒體ATP、乙酰輔酶A(乙酰輔酶A)和ROS。線粒體可釋放細胞色素c，引發(fā)caspase依賴的細胞死亡，線粒體DNA (mtDNA)可引發(fā)多種炎癥級聯(lián)反應(yīng)。線粒體同時也是游離鈣(Ca2+)的主要調(diào)節(jié)器，控制各種Ca2+依賴的信號級聯(lián)和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)。線粒體外膜作為不同信號復(fù)合物的物理平臺，如線粒體抗病毒信號蛋白(MAVS)依賴的先天免疫反應(yīng)和Bcl-2 (b細胞淋巴瘤2)依賴的凋亡。線粒體形狀和動力學也可以作為一個重要的輸入決定細胞的命運和功能。一個新興的概念是線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)和溶酶體的串音可以調(diào)節(jié)細胞的命運和功能。由溶酶體控制的線粒體質(zhì)量也決定干細胞的命運，并在這個問題的另一篇評論文章中有所涉及。關(guān)鍵的一點是線粒體功能的改變先于轉(zhuǎn)錄的改變，而轉(zhuǎn)錄的改變是干細胞命運的決定性因素。因此，線粒體是信號細胞器，作者從概念上強調(diào)線粒體代謝的這一方面是控制干細胞命運和功能的關(guān)鍵節(jié)點。

圖二：線粒體作為信號細胞器調(diào)節(jié)干細胞的命運和功能

線粒體ROS調(diào)節(jié)干細胞的命運

ROS指的是含氧自由基或比分子氧反應(yīng)性更強的化合物。細胞內(nèi)ROS主要有四種形式:超氧自由基負離子、羥基自由基、過氧化氫和脂質(zhì)過氧化氫。線粒體ETC復(fù)合物I和III以及胞質(zhì)膜結(jié)合的NADPH(還原性煙酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸)氧化酶(NOXs)是產(chǎn)生氧氣的主要部位。O2產(chǎn)生，就在線粒體基質(zhì)中的超氧化物歧化酶2 (SOD2)和線粒體膜間間隙和細胞質(zhì)中的超氧化物歧化酶1 (SOD1)的作用下還原為更穩(wěn)定的H2O2。H2O2作為一種信號分子，通過直接氧化特定的含硫氨基酸(如半胱氨酸和蛋氨酸)，這些氨基酸對蛋白質(zhì)的功能、穩(wěn)定性和亞細胞定位至關(guān)重要。這種氧化通常是通過抗氧化劑的作用可逆的。H2O2也可以在亞鐵(Fe2+)存在的情況下生成OH。多不飽和脂肪酸(PUFAs)與OH反應(yīng)生成引發(fā)鐵下垂的LOOH。谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)-和鐵下垂抑制蛋白1 (FSP1)依賴于將泛素(Q)還原為泛素(QH2)來解毒LOOH?？寡趸虻谋磉_受到不同轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，包括叉頭盒蛋白O (FOXO)家族成員和核因子(紅血球衍生2)樣2 (NRF2)，以防止ROS增加到損害干細胞的水平。

圖三：ROS調(diào)節(jié)干細胞的命運和功能

總結(jié)

歷史上，轉(zhuǎn)錄因子、染色質(zhì)修飾因子和信號通路是調(diào)控干細胞命運和功能的關(guān)鍵因素。在過去的二十年中，代謝的變化也被證明是控制干細胞命運和功能的主要輸入。線粒體TCA循環(huán)代謝等功能已成為調(diào)控干細胞命運的關(guān)鍵輸入因子。迄今為止，體外研究表明，葡萄糖和谷氨酰胺的碳是生成三羧酸循環(huán)中間體所必需的。然而，需要注意的是，這些研究是在非生理學的介質(zhì)中進行的，因此，使用人類或小鼠等離子體類介質(zhì)進行體外研究，可能會對生產(chǎn)三羧酸循環(huán)中間體的碳燃料來源得出不同的結(jié)論。例如，大多數(shù)細胞培養(yǎng)基缺乏乳酸，但人和小鼠血漿乳酸水平在低毫摩爾范圍內(nèi)。此外，在體內(nèi)維持干細胞靜止或維持分化表型所必需的碳燃料還沒有完全了解。雖然線粒體在體外和體內(nèi)多種情況下調(diào)控干細胞的命運和功能是明確的，但關(guān)于線粒體TCA循環(huán)代謝等功能的改變驅(qū)動干細胞命運的具體機制的信息尚不清楚。了解這些機制可以為正常衰老或特定疾病期間的組織再生提供治療潛力。

原文鏈接

https:///10.1016/j.stem.2021.02.011

參考文獻

1.Somatic progenitor cell vulnerability to mitochondrial DNA mutagenesis underlies progeroid phenotypes in Polg mutator mice. Cell Metab. 15, 100–109.

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