文 | 博思二毛

      根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球抑郁癥患者高達(dá)3.5億人，每年因抑郁癥自殺的人數(shù)高達(dá)百萬，抑郁癥不等于心情不好，它是一種病需要吃藥，需要治療。學(xué)術(shù)界對于抑郁癥的認(rèn)識也在不斷加深，本文介紹了主流的抑郁假說，以及挖掘出領(lǐng)域內(nèi)優(yōu)秀的公司，欲知詳情，請移步下文。

part1-MDD疾病介紹

      重度抑郁癥是由患者個體內(nèi)遺傳系統(tǒng)（基因）存在異常，或后天環(huán)境的巨變所引起的一種情緒性功能障礙，以持久自發(fā)性的情緒低落為主的一系列抑郁癥狀。表現(xiàn)為社交能力障礙、不合群、離群、情緒低落、軀體不適、食欲不振等特點(diǎn)。嚴(yán)重可伴有自殺。

主流的抑郁假說包括4種

1. 單胺能假說

      抑郁癥的單胺假說是該疾病最具影響力的假說之一，也是第一代抗抑郁藥的科學(xué)基礎(chǔ)。該假說認(rèn)為抑郁癥是由大腦中突觸單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少引起的，即三種主要的神經(jīng)遞質(zhì): 羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。

圖1

2.神經(jīng)營養(yǎng)因子/神經(jīng)可塑性假說

      神經(jīng)營養(yǎng)因子可能是單胺作用治療效果的最終促動因素。

      在流行了幾十年之后，抑郁癥的單胺假說受到了嚴(yán)厲的批評，因?yàn)樾鲁霈F(xiàn)的證據(jù)對它提出了質(zhì)疑。反對單胺假說的一個主要論點(diǎn)是，盡管這些化合物會在幾分鐘到幾小時內(nèi)引起突觸單胺的升高，但在經(jīng)過幾周到幾個月的日常治療后才會達(dá)到治療效果。這導(dǎo)致人們猜測，抗抑郁藥物的治療作用背后可能存在下游信號分子。

      事實(shí)上，根據(jù)抑郁癥的神經(jīng)可塑性假說，現(xiàn)在認(rèn)為抗抑郁藥物的療效是通過多種潛在途徑改善神經(jīng)可塑性而獲得的。結(jié)合突觸后單胺受體的一個下游效應(yīng)是調(diào)節(jié)參與神經(jīng)可塑性的蛋白，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)，它在促進(jìn)海馬的神經(jīng)發(fā)生中起作用?？挂钟羲幷{(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性的另一機(jī)制是通過減少前額葉皮層谷氨酸的釋放。

3.谷氨酸假說

      神經(jīng)可塑性假說可能與谷氨酸假說有關(guān)。

      越來越多的臨床研究表明，抑郁癥的病理生理學(xué)與主要的谷氨酸系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，導(dǎo)致大腦中一些負(fù)責(zé)抑郁癥狀表達(dá)的區(qū)域發(fā)生結(jié)構(gòu)性、適應(yīng)性的變化。與此同時，大量的臨床前數(shù)據(jù)表明，谷氨酰胺能傳遞的藥理學(xué)調(diào)節(jié)劑導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子如BDNF的表達(dá)，而BDNF又會產(chǎn)生與抗抑郁反應(yīng)相關(guān)的強(qiáng)大的突觸/細(xì)胞可塑性變化。這些豐富的發(fā)現(xiàn)促成了范式的轉(zhuǎn)變，從抑郁的單胺假說轉(zhuǎn)向關(guān)注谷氨酸的神經(jīng)營養(yǎng)/神經(jīng)可塑性假說。這可能代表了抑郁癥工作假說的一個重大進(jìn)展，這將推動具有新的作用機(jī)制的新藥和治療方法的發(fā)展。大腦中谷氨酸能傳遞的調(diào)節(jié)可以觸發(fā)快速抗抑郁反應(yīng)的機(jī)制如下圖所示。

4.下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進(jìn)假說

      下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）也參與抑郁癥的病因?qū)W。另一個關(guān)于抑郁癥的主要假說是壓力皮質(zhì)醇假說。環(huán)境壓力似乎使人容易抑郁。皮質(zhì)醇是一種參與應(yīng)激反應(yīng)的主要激素，在抑郁癥患者中已經(jīng)被廣泛研究，盡管壓力和抑郁之間的關(guān)系已經(jīng)變得很清楚，不僅僅是一對一的關(guān)系。抑郁癥患者可能血漿皮質(zhì)醇水平升高，腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平升高。此外，抑郁癥患者可能有一個增大的腎上腺皮質(zhì)和較小的海馬體，導(dǎo)致BDNF減少，從而減少神經(jīng)形成。

圖3

      基因因素、環(huán)境因素可能導(dǎo)致MDD的發(fā)展。MDD也可能由以下因素觸發(fā):酒精或藥物濫用；某些疾病，如癌癥或甲狀腺功能減退；特殊類型的藥物，包括類固醇。

      隨著社會經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，社會競爭日益激烈，人們的心理壓力逐漸增大，抑郁癥發(fā)病率逐年上升，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)全世界抑郁癥患病率約3%~5%，約 1~2億人。根據(jù)Informa的數(shù)據(jù)，MDD的發(fā)病人數(shù)U.S.為22,960,245，Europe為18,056,903，Japan 6,890,973，合計(jì)4790萬人。

治療現(xiàn)狀：

      MDD通常通過藥物和心理療法來治療。一些生活方式的調(diào)整也可以幫助緩解某些癥狀?；加袊?yán)重MDD或有傷害自己想法的人在治療期間可能需要住院。有些人可能還需要門診治療，直到癥狀好轉(zhuǎn)。

抗抑郁藥物包括：

      選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)。SSRIs包括一些知名藥物，如氟西汀(百憂解)和西酞普蘭(賽萊卡)。它們的副作用發(fā)生率相對較低，大多數(shù)人耐受良好。

其他藥物：

      三環(huán)類抗抑郁藥和被稱為非典型抗抑郁藥的藥物可能在其他藥物無效的情況下使用。它們會引起一些副作用，包括體重增加、性功能障礙和嗜睡等。

      來自初級護(hù)理患者樣本的縱向數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，大約45%的MDD患者在最初使用地西普拉明、氟西汀或咪普拉明治療兩年后獲得緩解(HAM-D小于或等于7)(Simon, 2000)。同樣比例的患者癥狀在兩年內(nèi)得到改善，因此他們不再被歸類為MDD患者。

      MDD治療面臨的主要問題是藥物起效慢、響應(yīng)率還有待提高、部分MDD非常難治。

part2-公司研究：Relmada Therapeutics，Inc.(RLMD)

      MDD適應(yīng)癥藥物為d-Methadone。

      d-Methadone的活性成分為右旋美沙酮（右美沙酮）。美沙酮有左旋和右旋兩種光學(xué)異構(gòu)體，左旋美沙酮的鎮(zhèn)痛作用為右旋體強(qiáng)8～50倍，右旋體沒有呼吸抑制和成癮性，臨床鎮(zhèn)痛常用其消旋體。

      右美沙酮是外消旋美沙酮的d光學(xué)異構(gòu)體，是n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑。REL 1017(右美沙酮)是一種NMDA受體拮抗劑，作用靶點(diǎn)與開他敏相同，但似乎沒有與開他敏治療有關(guān)的擬精神病的副作用。

      該藥為粉末劑型，分散于Ocean Spray? Diet Cranberry Juice中，口服給藥。

      Phase IIa - TRD (Adjunctive)，與stable background antidepressant therapy聯(lián)用，患者對1-3種抗抑郁療法無響應(yīng)。

關(guān)鍵數(shù)據(jù)如下：

圖4

      藥物效果非常好，就MADRS減少的數(shù)值來看，比強(qiáng)生的NMDA受體拮抗劑Spravato似乎更強(qiáng)。目前還未發(fā)現(xiàn)明顯副作用。

      Spravato是開他敏的s對映體（作用靶點(diǎn)與REL 1017相同），于2019年3月上市，理論上來說也可以通過聯(lián)用抗抑郁藥物達(dá)到相同的治療效果，但是因?yàn)闉楸菄妱趧┬蜕洗嬖诹觿荨?/p>

      Phase IIa - TRD (Adjunctive)數(shù)據(jù)公布于2019年10月15日，RLMD公司股價(jià)大漲134%。RLMD公司計(jì)劃推動REL1017進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)，目前未有時間表。

      從REL 1017的作用機(jī)制來看，作用靶標(biāo)NMDA，與AXSM的AXS-05中的右美沙芬類似。REL 1017的成功或許提高了投資者對于AXS-05的成功預(yù)期，AXSM的股價(jià)在10月15日也大漲13.1%。

      VTGN的AV-101也為作用于NMDA，當(dāng)天股價(jià)上漲8.42%，后連續(xù)上漲幾日，累計(jì)漲幅近25%。

part3-公司介紹：Axsome Therapeutics (AXSM)

公司近期臨床催化劑

1.     GEMINI Phase 3 placebo-controlled trial of AXS-05 in MDD on track for readout of topline results in 4Q 2019

2.     STRIDE-1 Phase 3 trial of AXS-05 in TRD on track for readout of topline results in 4Q 2019

3.     MOMENTUM Phase 3 trial of AXS-07 in migraine on track for readout of topline results in 4Q 2019

4.     CONCERT Phase 2 trial of AXS-12 in narcolepsy on track for readout of topline results in 4Q 2019

      前兩項(xiàng)有關(guān)MDD，后兩項(xiàng)為其它適應(yīng)癥。

關(guān)鍵結(jié)論：

√ 催化劑1，預(yù)計(jì)發(fā)布時間為12月，為積極結(jié)果的可能性較大。主要風(fēng)險(xiǎn)因素是患者嚴(yán)重程度為中重度MDD，無法確定II期患者嚴(yán)重程度。

√催化劑2，預(yù)計(jì)發(fā)布時間可能也是12月。考慮到適應(yīng)癥為難治性的MDD，作用機(jī)制與RLMD存在一定相似性，較高概率出現(xiàn)積極結(jié)果。但認(rèn)為若催化劑1積極，即便催化劑2不佳，股價(jià)仍能上漲。

√催化劑3，發(fā)布時間無法縮窄。預(yù)計(jì)療效積極的可能性較大，風(fēng)險(xiǎn)是有可能會有副作用，但不一定很大。

√催化劑4，預(yù)計(jì)發(fā)布時間為12月。無法確認(rèn)結(jié)果的±。但該適應(yīng)癥為孤兒適應(yīng)癥，可能對股價(jià)的負(fù)面影響較小。

√2019-11-07 (美東)盤前發(fā)布《2019財(cái)年三季報(bào)》，根據(jù)公司的措辭，公司目前沒有增發(fā)壓力。

具體分析見下文

• AXS-05用于MDD分析

組份：dextromethorphan（右美沙芬）+Bupropion（安非他酮）

給藥方式：口服，BID

作用機(jī)制：安非他酮是一種常用的抑郁用藥。NMDA受體拮抗劑已被用于包括抑郁在內(nèi)的多種CNS疾病，右美沙芬為作用于NMDA受體拮抗劑，常用于鎮(zhèn)咳，但右美沙芬與安非他酮聯(lián)用后可顯著提高右美沙芬的生物利用度。

圖5

圖6

現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)果：

Phase II – ASCEND

      該試驗(yàn)為一項(xiàng)74人的II期試驗(yàn)，分為兩個試驗(yàn)組，分別給藥AXS-05和Bupropion。試驗(yàn)觀察期為6周。

圖7

      在MADRS評分中，Bupropion（安非他酮）通常與安慰劑產(chǎn)生3point的改善，安非他酮是抑郁癥治療中一個受認(rèn)可的治療分子，這使AXS-05的療效令人印象深刻。既往數(shù)據(jù)還表明，經(jīng)過AXS-05治療后，第2周即達(dá)到了顯著性差異，SOC一般需要6-8周才能起效。

      AXS-05的副作用較少，不良反應(yīng)發(fā)生率與Bupropion相當(dāng)，試驗(yàn)組留存率更高。AXS-05未出現(xiàn)擬精神病癥狀、體重增加或性功能障礙，這些副作用是其它抑郁治療藥物（包括抗精神病藥、SSRIs和SNRIs）多少會有的。

Informa公布的數(shù)據(jù)如下：

圖8

      Phase II – ASCEND的Topline試驗(yàn)結(jié)果于2019年1月7日公布，ASXM股價(jià)當(dāng)日大漲161.22%。5月28日小幅度更新ASCEND試驗(yàn)結(jié)果。股價(jià)高位維持。

催化劑分析：

1.GEMINI試驗(yàn)

      試驗(yàn)設(shè)計(jì)與II期試驗(yàn)ASCEND基本相同。但ASCEND未注明MDD的嚴(yán)重程度，GEMINI患者為中重度的MDD。

      10月16日，公司宣布試驗(yàn)患者招募完成并確認(rèn)試驗(yàn)結(jié)果將于2019Q4發(fā)布，按照6周的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，預(yù)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果將在12月公布。

2.STRIDE-1試驗(yàn)

      試驗(yàn)招募的患者為難治性的MDD（也稱為TRD），這類患者曾接受過1-2種抗抑郁療法（相當(dāng)于二三線治療），但響應(yīng)不佳。試驗(yàn)亦設(shè)計(jì)為6周。

      值得一提的是，該試驗(yàn)于2016年啟動，但直到05/06/2019才宣布患者招募完成。AXSM在10月2日宣布了GEMINI的試驗(yàn)進(jìn)度，同時宣布STRIDE-1的試驗(yàn)結(jié)果也會在2019Q4公布。

      推測公司原本計(jì)劃AXS-05應(yīng)用在TRD，但患者招募進(jìn)展緩慢。后ASCEND試驗(yàn)出乎意料地好，公司也順便野心勃勃將適應(yīng)癥拓展到了MDD。根據(jù)既往的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，多個時間點(diǎn)均顯示了良好的療效和較好的安全性，雖然GEMINI可能選擇了更嚴(yán)重（無法確認(rèn)）的患者，但推測III期試驗(yàn)GEMINI結(jié)果積極的可能性較高；STRIDE-1試驗(yàn)選擇的患者較為嚴(yán)重，與RLMD的REL1017機(jī)制類似，出現(xiàn)積極結(jié)果的可能性較高，如果不出現(xiàn)積極結(jié)果，因?yàn)榇呋瘎?的試驗(yàn)結(jié)果積極，股價(jià)仍能維持一定漲幅。

• AXS-07 for Migraine

藥物組份：meloxicam（美洛昔康）和rizatriptan（利扎曲坦）

作用機(jī)制：

圖9

      美洛昔康是一種新型的偏頭痛藥物分子。利扎曲坦是一種有效的5HT1B/D激動劑。二者聯(lián)用后可改變兩種藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，如下圖所示，包括美洛昔康的快速吸收，血藥濃度增加，半衰期更長；利扎曲坦的吸收也加快。因而有如下所示的效果。

圖10

催化劑分析：

      AXS-07在完成I期PK試驗(yàn)后直接開始了III期臨床試驗(yàn)。

      此次要公布的MOMENTUM III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)：用于既往效應(yīng)不佳的偏頭痛患者癥狀的快速緩解。

      試驗(yàn)組分為AXS-07、美洛昔康、利扎曲坦、安慰劑四組。

      主要試驗(yàn)終點(diǎn)為服藥后2小時的止痛效果。次要終點(diǎn)為2-24小時疼痛的持續(xù)緩解。

      AXS-07在未經(jīng)過藥效驗(yàn)證的條件下即開始III期試驗(yàn)，有點(diǎn)冒進(jìn)。但是美洛昔康的快速吸收或可帶來較好的短期疼痛緩解。半衰期延長對于疼痛的持續(xù)緩解應(yīng)有較好作用。但是明顯較高的峰值血藥濃度有可能帶來副作用。

      美洛昔康的副作用包括胃腸道反應(yīng)（常見消化不良、惡心、腹痛或腹瀉；罕見潰瘍、出血或穿孔）；貧血、白細(xì)胞減少或血小板減少、瘙癢、皮疹；口炎；輕微頭暈、頭痛；水腫、血壓升高等。常見肝酶升高（10%），偶見腎損害（0.4%）。停藥后大多消失。

      該試驗(yàn)的Topline試驗(yàn)結(jié)果原本預(yù)計(jì)2020Q1發(fā)布，但發(fā)生了提前，2019年10月2日AXSM公司確認(rèn)2019年Q4將發(fā)布。

• AXS-12 for Narcolepsy

      Narcolepsy：使人衰弱的睡眠障礙，其特征是白天過度嗜睡和昏厥。

      該癥為Orphan Disease，該藥已獲得Orphan資格。

      AXS-12為一種新型的化學(xué)分子實(shí)體，為去甲腎上腺素再攝取抑制劑。

圖11：既往動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)：

      選擇了食欲素缺乏的小鼠模型，有療效。但是該動物模型與真實(shí)人類存在較大區(qū)別。

催化劑分析：

      即將公布的是II期Topline（該試驗(yàn)未進(jìn)行I期試驗(yàn)），選擇的患者患有Cataplexy and Excessive Daytime Sleepiness in Narcolepsy。試驗(yàn)終點(diǎn)為第2和第5周時，cataplexy attacks數(shù)量較基數(shù)水平的變化。

      該試驗(yàn)結(jié)果原計(jì)劃2019年H1發(fā)布，發(fā)生延遲。

      2019年10月21日，公司宣布患者招募完成并確認(rèn)數(shù)據(jù)將于2019年Q4發(fā)布。根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，預(yù)計(jì)試驗(yàn)將在11月底完成，數(shù)據(jù)發(fā)布時間預(yù)計(jì)為12月。

      JAZZ的Sunosi作用機(jī)制與AXS-12有類似之處，2019年3月獲批用于Narcolepsy，但主要用于excessive daytime sleepiness associated with narcolepsy or obstructive sleep apnea (OSA)。

      綜上，該試驗(yàn)結(jié)果存在較大的不確定性。

• 財(cái)務(wù)狀況

      2019-11-07 (美東)盤前發(fā)布《2019財(cái)年三季報(bào)》。

截止Q2的財(cái)務(wù)狀況如下：

圖12

part4-SAGE Therapeutics(SAGE)

短期主要催化劑

圖13：目前僅關(guān)注2019年的催化劑

關(guān)鍵總結(jié)：

√ SAGE-217用于MDD治療的機(jī)制清晰，在PDD和MDD適應(yīng)癥上均在一定程度上被證明了有效性。

√ 年內(nèi)將發(fā)布SAGE-217用于MDD的名為MOUNTAIN的III期臨床數(shù)據(jù)。試驗(yàn)方案選擇了MDD患者（未注明嚴(yán)重程度），與既往的入組中重度MDD存在嚴(yán)重程度的區(qū)別，因此存在一定風(fēng)險(xiǎn)。

√ Zulresso在6月24日正式上市，Q3的銷售表現(xiàn)將較大程度影響公司股價(jià)。Q3財(cái)報(bào)將在2019-11-12盤前發(fā)布。

• SAGE-217 for Major Depressive Disorder (MDD)

      作用機(jī)制：SAGE-217作為一種口服的GABA-A Receptor抑制劑。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中很重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它是一種天然存在的非蛋白組成氨基酸，具有極其重要且復(fù)雜的生理功能，包括鎮(zhèn)靜神經(jīng)、抗焦慮。

      在抑郁領(lǐng)域開發(fā)了兩個適應(yīng)癥：PDD和中重度MDD。

√ SAGE-217 for PDD

      PDD適應(yīng)癥藥物是SAGE公司當(dāng)前最值錢的產(chǎn)品，Phase IIIa - ROBIN (PPD-201)的Topline結(jié)果發(fā)布于01/07/19，股價(jià)當(dāng)日上漲42.68%，當(dāng)日收盤價(jià)至139.12，后股價(jià)一路上漲，最高至193.56。

      公司另有一款注射給藥的GABA-A Receptor抑制劑Zulresso，已于2019年3月獲批，2019年7月上市銷售。

√ SAGE-217 for MDD

      2017年12月7日，SAGE-217用于中重度MDD的II期數(shù)據(jù)發(fā)布，導(dǎo)致公司股價(jià)大漲70.04%。

關(guān)鍵試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下

圖14

      本次試驗(yàn)選擇中重度的MDD患者。主要臨床終點(diǎn)的觀察期為14天。

      Phase III - MOUNTAIN (MDD-301)試驗(yàn)的受試者對象為MDD患者，相當(dāng)于擴(kuò)大了人群范圍。主要臨床終點(diǎn)為15天HAM-D。

      雖然GABA-A用于抗抑郁的效果在PPD上經(jīng)過了驗(yàn)證，但一般用在中度或重度患者中可能更有效。因此MOUNTAIN試驗(yàn)結(jié)果存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。

• SAGE-718 for Huntington's Disease

      SAGE-718是以氧甾醇為基礎(chǔ)的NMDA受體正變構(gòu)調(diào)制劑(PAM)。

      本次要公布的I期臨床設(shè)計(jì)為正常人體及亨廷頓氏舞蹈病早期癥狀的患者，人數(shù)僅為10人。試驗(yàn)主要考察安全性、耐受性和PK性質(zhì)。預(yù)計(jì)對股價(jià)的影響不會很大。

• 財(cái)務(wù)狀況

      截止Q2末，公司共有各類現(xiàn)金資產(chǎn)合計(jì)12億美元。公司在2019年2月進(jìn)行了一次增發(fā)，增發(fā)價(jià)150美元/股。公司暫無增發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

      Zulresso在6月24日正式上市，7月開始產(chǎn)生收入。Q3的財(cái)報(bào)將影響股價(jià)。

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