作者：黃元平紀(jì)莉趙艷飛付軍單位：吉林大學(xué)第一醫(yī)院

糖尿病是大多數(shù)國家的主要死亡原因，通過增加如冠心病和周圍血管疾病、中風(fēng)、失明和腎衰竭等疾病的風(fēng)險，而顯著增加社會、家庭及經(jīng)濟負擔(dān)。2006年聯(lián)合國大會宣布2型糖尿病成為第一大非傳染性疾病，與傳染性疾病，如艾滋病和結(jié)核病一樣嚴重威脅著全球人類的健康〔1〕。2型糖尿病的危險因素包括肥胖，缺乏身體活動和不健康飲食。2型糖尿病在不同社會人群中的發(fā)病率是不同的。60歲以上的老年2型糖尿病患者占所有已診斷為糖尿病病人的40%以上〔2〕。睡眠障礙表現(xiàn)形式多種多樣，包括無法入睡或維持睡眠。近年雖然有很多睡眠障礙與2型糖尿病及糖代謝之間的關(guān)系研究〔3〕，但應(yīng)認識到，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)與葡萄糖代謝改變之間混雜了年齡及肥胖等因素。而睡眠時間與糖代謝之間的改變可能混雜了經(jīng)濟社會地位等因素。本綜述的目的是全面闡述現(xiàn)有文獻關(guān)于老年患者睡眠障礙對糖代謝的影響。

1OSA與胰島素抵抗

大多數(shù)研究已經(jīng)證實OSA和胰島素抵抗之間的獨立關(guān)聯(lián)〔4〕，除外年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)和腹型肥胖的干擾因素。盡管各種研究使用的胰島素抵抗評估方法不同，但OSA的嚴重程度與胰島素抵抗程度密切相關(guān)，而反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停和低通氣造成的間歇性低氧血癥很可能是發(fā)病過程中的一個重要中間途徑。OSA是胰島素抵抗的一個獨立危險因素，與此同時，人們對OSA的治療是否能改善代謝功能產(chǎn)生了極大的興趣。然而，關(guān)于持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療胰島素抵抗的證據(jù)是不一致的，一些研究顯示出良好的反應(yīng)〔5〕，而大多數(shù)沒有顯示出效果〔6〕。一些研究中CPAP治療未能產(chǎn)生積極影響可能是研究方法不足，包括缺乏對照組、CPAP治療持續(xù)時間較短和樣本量較小。當(dāng)然這也可能是長期存在的OSA對胰島素靈敏性的不利影響是不可逆轉(zhuǎn)的，這樣不論病人治療依從性如何，CPAP治療將沒有明顯的臨床意義。

2OSA，糖耐量減低，2型糖尿病及代謝綜合征

除了OSA與胰島素抵抗之間的關(guān)聯(lián)研究以外，一些研究調(diào)查了OSA患者糖耐量減低，2型糖尿病或代謝綜合征的發(fā)生率。除胰島素抵抗以外，絕大多數(shù)橫斷面研究均證實OSA是糖耐量減低、2型糖尿病或代謝綜合征的獨立危險因素。睡眠心臟健康研究〔7〕是近年最大的社區(qū)夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測為基礎(chǔ)的隊列研究之一，結(jié)果表明，OSA與空腹血糖受損、糖耐量減低與2型糖尿病相關(guān)，獨立于年齡、性別、種族、腰圍與BMI等因素之外。該研究還表明間歇性低氧血癥是代謝紊亂的獨立危險因素。OSA的特點是間歇性低氧血癥和反復(fù)睡眠覺醒，兩者均能降低胰島素敏感性和糖耐量水平。OSA病人間歇性低氧血癥和反復(fù)睡眠覺醒可能通過提高交感神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，改變下丘腦-垂體-腎上腺(HPA軸)的功能，增加脂肪細胞炎癥因子的水平，從而改變糖代謝〔8〕。然而，目前睡眠障礙與糖代謝異常的研究大多是橫斷面研究，因此不能劃定的原因和結(jié)果的順序，得出因果推論。例如，睡眠質(zhì)量差以及間歇性低氧血癥的OSA患者可能引發(fā)代謝紊亂的發(fā)展，然而隨著時間的推移，代謝紊亂又進一步通過加速體重增加而使OSA的病情加重。

3失眠(insomnia)和糖代謝

近年已有研究關(guān)注失眠與糖代謝異常的關(guān)系。雖然失眠與糖代謝異常關(guān)系的研究有限，但有證據(jù)表明失眠的人更容易表現(xiàn)不同程度的胰島素抵抗。健康人群研究表明，入睡困難和主觀睡眠質(zhì)量欠佳的患者具有較高的空腹胰島素水平。兩個大規(guī)模健康人群研究表明〔9，10〕，失眠患者較非失眠患者2型糖尿病的發(fā)病率增高。然而，不是所有的失眠癥狀對糖代謝的影響是相似的。這些研究表明，難以維持睡眠是2型糖尿病的一個獨立預(yù)測因子，而入睡困難則不然。顯然，失眠和糖代謝之間關(guān)系的研究才剛剛起步，入睡困難和維持睡眠困難對糖代謝的影響是否不同將有待于進一步研究。值得注意的是，越來越多的研究表明，2型糖尿病人睡眠困難有關(guān)的癥狀如失眠、催眠藥物使用和白天嗜睡比沒有糖尿病者更常見。因此，失眠與糖代謝紊亂之間可能互相影響，即失眠可引起糖代謝紊亂而糖代謝紊亂也可導(dǎo)致失眠。

4睡眠時間，胰島素抵抗，糖耐量減低，2型糖尿病和代謝綜合征

vanHelder等〔11〕人最早進行的研究睡眠時間與代謝的實驗研究結(jié)果表明，睡眠剝奪患者(即60h連續(xù)覺醒)的口服葡萄糖耐量試驗胰島素水平明顯高于正常睡眠患者，提示急性睡眠剝奪可以誘發(fā)胰島素抵抗。類似胰島素敏感度變化亦見于總剝奪睡眠時間為24h的正常人，已有橫斷面研究數(shù)據(jù)表明，睡眠持續(xù)時間與代謝功能障礙遵循U形曲線，即睡眠時間過長或過短都會增加代謝功能障礙和2型糖尿病的發(fā)生率。睡眠心臟健康研究的數(shù)據(jù)表明，即使失眠癥狀被排除在外，每晚睡眠時間不足6h或大于9h的患者2型糖尿病和空腹葡萄糖受損的發(fā)病率明顯高于每晚睡7～8h的患者，這表明這些自發(fā)睡眠限制可能增加2型糖尿病相關(guān)的公共衛(wèi)生負擔(dān)。5不安腿綜合征(RLS)，嗜睡癥(narcolepsy)與糖代謝研究描述了2型糖尿病患者RLS的患病率，但均未能證實它們之間的相互因果關(guān)系。Cuellar等〔12〕人研究結(jié)果顯示，伴或不伴RLS的2型糖尿病患者中，血糖控制不佳與嗜睡癥直接相關(guān)。嗜睡癥亦被證實與2型糖尿病有關(guān)。

6結(jié)論

在本綜述所討論的幾種不同類型的睡眠障礙中，OSA與胰島素抵抗、糖耐量減低、2型糖尿病和代謝綜合征的關(guān)系最為密切。此外，還有研究表明睡眠時間不足與空腹葡萄糖調(diào)節(jié)受損的因果關(guān)系。與此相反，其他睡眠障礙，如失眠、不安腿綜合征和嗜睡癥的研究證據(jù)水平仍不足。而睡眠障礙的治療能否可以逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，糖耐量減低和2型糖尿病則仍缺乏證據(jù)的支持。

睡眠障礙與糖代謝關(guān)系之間混雜了肥胖，體重指數(shù)(BMI)，腰圍，性別，年齡和體力活動等因素，因此，當(dāng)描述睡眠障礙及其相關(guān)的治療對糖代謝的影響時，應(yīng)仔細考慮以上混雜因素。Harsch等人的研究亦證實，腹部脂肪沉積造成的身體超重是公認的代謝紊亂的危險因素〔13〕，腹部脂肪沉積造成的代謝和心血管事件風(fēng)險遠高于脂肪堆積在身體的其他地方，CPAP在消瘦的OSA病人中效果顯著。因此無論是觀察或描述性研究，都需要嚴格控制肥胖的混雜影響，并根據(jù)體重指數(shù)分層。除了肥胖因素，其他如性別、年齡和種族等因素也需要仔細考慮在未來研究的設(shè)計之內(nèi)，因為這些因素不僅決定睡眠障礙特有的風(fēng)險，而且也決定了胰島素抵抗、糖耐量減低、2型糖尿病和代謝綜合征的風(fēng)險。

7展望

未來的研究設(shè)計不僅要納入所有的混雜因素，而且有必要對睡眠障礙的指標(biāo)實施量化。雖然多導(dǎo)睡眠監(jiān)測一直用于評價OSA的嚴重程度，但其他睡眠相關(guān)疾病的評價(例如睡眠時間過短，失眠，不安腿綜合征)則主要由自我報告。然而，睡眠數(shù)量和質(zhì)量的客觀評估將有助于更好地了解睡眠結(jié)構(gòu)在糖代謝中的潛在作用。另外，多數(shù)睡眠障礙對代謝影響的研究均采用穩(wěn)態(tài)測量標(biāo)準(zhǔn)來評估糖代謝。但是這些研究的主要缺點是穩(wěn)態(tài)措施無法表征胰島素敏感性和胰島素分泌之間的動態(tài)關(guān)系。外周胰島素敏感性下降可以反饋激活胰島β細胞，增加胰島素的分泌，以維持糖耐量正常。胰島β細胞代償性反應(yīng)不足和胰島素抵抗是糖耐量減低和2型糖尿病發(fā)病的中間環(huán)節(jié)〔14〕。因此，特定的睡眠障礙可能降低胰島素敏感性，但這些疾病是否也改變胰島β細胞功能有待于進一步的研究。