 撰文｜王聰 MYC，是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子家族，包括c-MYC、n-MYC、l-MYC，它們對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)，代謝和組織發(fā)育至關(guān)重要。同時(shí)，MYC也是一組重要的癌基因，c-MYC在約30-50%的人類惡性腫瘤中異常表達(dá)，在影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡以及細(xì)胞的代謝和惡性轉(zhuǎn)化中均發(fā)揮著極為重要的作用。c-MYC的異常高表達(dá)與許多人類癌癥的不良預(yù)后有關(guān)。 盡管人們付出了巨大的努力，但是由于c-MYC特殊的蛋白結(jié)構(gòu)，直接靶向抑制c-MYC的療法抑制未能成功，而且，靶向MYC轉(zhuǎn)錄機(jī)制的方法也成效甚微。因此，MYC長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是不可成藥靶點(diǎn)。 MYC對(duì)腎臟的生長(zhǎng)和發(fā)育非常重要，有研究表明，嚴(yán)重的腎臟感染會(huì)損害兒童時(shí)期的腎臟生長(zhǎng)，這提示了腎臟中MYC水平可能會(huì)受到細(xì)菌感染的干擾。 近日，瑞典隆德大學(xué)的研究人員在 Nature Biotechnology 雜志發(fā)表了題為：A bacterial protease depletes c-MYC and increases survival in mouse models of bladder and colon cancer（細(xì)菌蛋白酶消耗c-MYC并增加膀胱癌和結(jié)腸癌小鼠模型的存活率）的研究論文。 該研究表明，來自尿路致病性大腸桿菌（UPEC）的Lon蛋白酶，能夠降解c-MYC蛋白并減弱人細(xì)胞和動(dòng)物組織中的MYC基因的表達(dá)。 小鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示，Lon蛋白酶經(jīng)膀胱內(nèi)或口服遞送，均能夠延遲MYC依賴性膀胱癌和結(jié)腸癌模型的腫瘤進(jìn)展，并提高存活率。 這些結(jié)果表明，細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出控制宿主中c-MYC表達(dá)水平的策略，并且來自細(xì)菌的Lon蛋白酶有望通過靶向c-MYC，用于癌癥治療。  首先，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)因細(xì)菌感染導(dǎo)致急性腎盂腎炎（APN）的兒童的MYC基因表達(dá)下調(diào)。  研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定了尿路致病性大腸桿菌（UPEC）能夠降解c-MYC蛋白，并減弱MYC基因在人類細(xì)胞和動(dòng)物組織中的表達(dá)。同時(shí)，c-MYC蛋白能夠無(wú)細(xì)胞的尿路致病性大腸桿菌（UPEC）裂解物降解，也能夠被純化的Lon蛋白酶迅速降解。 接下來，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了小鼠模型實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)使用了兩種小鼠腫瘤模型——膀胱癌和結(jié)腸癌。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Lon蛋白酶經(jīng)膀胱內(nèi)或口服遞送，均能夠延遲MYC依賴性膀胱癌和結(jié)腸癌模型的腫瘤進(jìn)展，并提高存活率。   眾所周知，病毒是嚴(yán)格的細(xì)胞內(nèi)寄生，因此必須進(jìn)入宿主細(xì)胞，才能發(fā)揮作用，而細(xì)胞無(wú)需進(jìn)入宿主細(xì)胞，即可發(fā)送指令使宿主細(xì)胞發(fā)生變化。 這項(xiàng)研究顯示，尿路致病性大腸桿菌（UPEC）的感染，會(huì)加速c-MYC蛋白降解、減弱MYC基因表達(dá)，從而導(dǎo)致被感染的組織中c-MYC蛋白消耗。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確認(rèn)了其中發(fā)揮這一作用的是Lon蛋白酶。  總的來說，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)尿路致病性大腸桿菌（UPEC）分泌的Lon蛋白酶能夠加速c-MYC蛋白降解、減弱MYC基因表達(dá)，從而導(dǎo)致被感染的組織中c-MYC蛋白消耗。并進(jìn)一步證明了Lon蛋白酶在減緩癌癥進(jìn)展和提高生存率方面的功效，為癌癥治療提供了一種新策略。 該研究的領(lǐng)導(dǎo)者，隆德大學(xué) Catharina Svanborg 教授表示，接下來的重點(diǎn)是進(jìn)一步了解Lon蛋白酶這種神奇的分子，為將來的臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。  第一作者：Daniel Butler（前排左一）、Caterina Cafaro（前排左二），通訊作者Catharina Svanborg（右三） 論文鏈接： https://www./articles/s41587-020-00805-3 |
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