近日，著名病毒學(xué)家王林發(fā)在Nature發(fā)表文章闡述了蝙蝠的對病毒的免疫機制對人類抗病毒的啟發(fā)。眾所周知，蝙蝠是天然的病毒庫，它可以與很多病毒共生。是什么造成了蝙蝠有這樣的能力，我們?nèi)祟惸懿荒軐W(xué)習(xí)蝙蝠從而免于病毒的危害呢？

蝙蝠除了攜帶熟知的狂犬病毒和埃博拉病毒外，其體內(nèi)還存在多種具有爆發(fā)嚴(yán)重疾病潛力的冠狀病毒，而其宿主防御與免疫耐受間的平衡讓蝙蝠格外“健康”。因此，探索參與維持這種穩(wěn)態(tài)平衡的關(guān)鍵因子和機制，將為人類控制和對抗病毒、癌癥、衰老及眾多炎癥疾病提供寶貴經(jīng)驗。

基本生物學(xué)特征

蝙蝠是對翼手目動物的通稱，現(xiàn)有19科185屬962種，是哺乳動物中唯一具有飛行能力的類群，演化年齡有6400萬年。在已知的6400多種哺乳動物中，蝙蝠占了1423種，分布于世界各地（除極地、極端沙漠氣候區(qū)和一些大洋島嶼外）。它常棲息于枝葉、巖石縫、洞穴和空洞樹木以及人類建筑中，如谷倉、房屋和橋梁。蝙蝠的繁殖能力較低，通常采用存儲精子或延長受孕時間等策略繁殖。它們食物來源多樣，包括花蜜、水果、花粉、昆蟲、魚和血液。此外，蝙蝠還具有吸引人的回聲定位和磁感受能力。

蝙蝠飛行過程中代謝率可達(dá)到類似體型陸生哺乳動物的2.5-3倍，熱量消耗約1200卡/小時，耗去每日近一半的能量儲存。不過蝙蝠具有多種代謝適應(yīng)性和優(yōu)化的氣流模式來避免高能量消耗，否則會饑餓甚至死亡。其中之一就是心率發(fā)生顯著性變化，在飛行過程中蝙蝠心率增加4-5倍，最高能達(dá)到1066次/分鐘。為了補償高強度的心臟壓力，蝙蝠在休息期間每小時有數(shù)次5-7分鐘的周期性心動過緩，這可節(jié)約10%的能量。

盡管蝙蝠代謝率高，體型小，但它們的壽命卻比相似體重的非飛行哺乳動物長很多。換算體型后，只有19種哺乳動物的壽命超過人類，其中18種為蝙蝠（另一種是裸鼴鼠）。有記錄的最長蝙蝠壽命是類似體型非飛行有胎盤哺乳動物的3.5倍。因此，蝙蝠可以為人類試圖延緩死亡和提高壽命提供重要線索。

獨特的病毒宿主地位

幾個世紀(jì)以來，蝙蝠一直與多種傳染病有關(guān)。正義單鏈包膜RNA冠狀病毒在動物中普遍存在，這些已知的病毒中超過一半與蝙蝠相關(guān)，并可引起人類輕度到重度的呼吸道或腸道疾病。迄今，人們證實蝙蝠是冠狀病毒的豐富來源。

蝙蝠病毒，尤其是冠狀病毒的溢出事件越來越多，這被認(rèn)為與氣候變化，人類城市化壓力，野生動物貿(mào)易和動物市場等破壞了蝙蝠賴以生存的自然生態(tài)系統(tǒng)有關(guān)。蝙蝠攜帶的病毒不僅會造成人類毀滅性災(zāi)難，在動物身上也會爆發(fā)，比如豬和馬。人們已經(jīng)證實新冠病毒會在人與水貂間傳播。有報道顯示寵物貓和狗及園區(qū)的老虎和獅子也會感染新冠病毒。預(yù)計新冠病毒存在向其它哺乳動物傳播的風(fēng)險，包括大猩猩和蝙蝠。

蝙蝠比其它已知的哺乳動物宿主攜帶更多的人畜共患病原體，且自身無癥狀。蝙蝠的生物學(xué)特性如何使其成為特殊的病毒宿主？一些假說認(rèn)為蝙蝠冬眠期間的免疫變化或飛行時的高體溫降低了病毒載量，“保護”了它們作為病毒庫的地位。然而，蝙蝠細(xì)胞高溫培養(yǎng)下的病毒滴度并沒有降低。對蝙蝠代謝，線粒體動力學(xué)，先天性和適應(yīng)性免疫以及代謝和免疫系統(tǒng)間聯(lián)系等方面的研究，揭示蝙蝠的宿主防御和免疫耐受之間獨特的平衡方式可能是蝙蝠與病毒間特殊關(guān)系的原因。

平衡的宿主防御-耐受系統(tǒng)

穩(wěn)態(tài)是任何生命系統(tǒng)，從細(xì)胞到人體健康的究極狀態(tài)，這需要不斷地調(diào)整機體生化和生理過程。比如，血壓的穩(wěn)定是眾多功能精細(xì)調(diào)節(jié)到平衡的結(jié)果，包括激素，神經(jīng)肌肉和心血管系統(tǒng)。有效的宿主防御系統(tǒng)也是如此。抵抗病原體和疾病需要恰當(dāng)水平的防御，一旦過度或失調(diào)又會導(dǎo)致細(xì)胞損傷和組織病變。

許多新型的蝙蝠傳播病毒，包括“非典”病毒和埃博拉病毒呈高致病性，這與病毒引發(fā)機體免疫異常激活后產(chǎn)生持久或更強的免疫應(yīng)答有關(guān)。相比之下，病毒感染的蝙蝠沒有或只有輕微病象，即使在其組織或者血清中檢測出高病毒滴度，這表明蝙蝠對病毒疾病具有耐受性。

宿主防御增強-蝙蝠作為病毒宿主的獨特地位激發(fā)了人們對其免疫系統(tǒng)特性的研究，特別是干擾素和抗病毒活性方面。人體表達(dá)最低基線水平I型干擾素，當(dāng)受到刺激時被高度誘導(dǎo)。相比之下，一些種類的蝙蝠組成性的表達(dá)一系列基線水平干擾素。蝙蝠體內(nèi)干擾素信號中抗病毒基因基線水平的表達(dá)、動力學(xué)及誘導(dǎo)和功能特異性變化，可幫助蝙蝠有效控制大量貯存病毒。

此外，增強自噬在參與蝙蝠免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)病原體清除過程中也發(fā)揮重要功能。蝙蝠熱休克蛋白表達(dá)水平非常高，使細(xì)胞能在高溫和高氧化應(yīng)激下生存。蝙蝠的線粒體和核氧化磷酸化基因也發(fā)生適應(yīng)性進化，支撐其飛行相關(guān)的巨大代謝需求。蝙蝠還在DNA損傷檢查點途徑上聚集大量正選基因，這對細(xì)胞死亡，癌癥和衰老方面都很重要。與相似體型的非飛行哺乳動物相比，蝙蝠活性氧（ROS）的產(chǎn)生量減少，但仍保留了重要的抗氧化物-超氧化物歧化酶的完整活性。這表明蝙蝠線粒體清除活性氧更高效，或者ROS產(chǎn)生水平更低。

免疫耐受機制-自然和試驗都顯示出蝙蝠對病毒感染具有耐受性，即使在短暫的高病毒滴度階段。蝙蝠如何“克制”過度或異常的先天免疫應(yīng)答？不同蝙蝠基因組特征分析揭示了免疫相關(guān)基因（包括模式識別受體基因）具有一致的進化趨勢。這些模式識別受體（PRR）是識別病毒入侵及引發(fā)下游信號的關(guān)鍵防線。STING是一種重要的PRR，可介導(dǎo)胞質(zhì)DNA誘導(dǎo)信號，在機體感染、炎癥和癌癥中起關(guān)鍵作用。發(fā)現(xiàn)一些蝙蝠的STING高度保守區(qū)存在點突變，使STING依賴的I型干擾素應(yīng)答被抑制。這種突變可能在進化上被驅(qū)使去忍耐由飛行引起宿主DNA損傷所導(dǎo)致的STING過度激活。

蝙蝠還可抑制自身炎性反應(yīng)，以應(yīng)對“無菌的”的危險信號和病毒感染。NLRP3是一種識別各種細(xì)胞應(yīng)激和病原體入侵的關(guān)鍵炎癥小體感受器，其表達(dá)水平在蝙蝠中被抑制，也反映了蝙蝠的先天免疫耐受性增強。除了NLRP3，炎癥小體感受器AIM2樣受體基因家族也存在獨特缺失。NLRP3和AIM2下游共同效應(yīng)分子caspase-1負(fù)責(zé)切割炎性因子IL-1β和IL-18，同時通過GSDMD蛋白引發(fā)細(xì)胞焦亡，而炎癥小體通路在蝙蝠中受到抑制。

理論上飛行中高代謝需求會釋放多種代謝副產(chǎn)物，包括ROS、ATP、損傷的DNA和其它可觸發(fā)炎癥小體激活的危險信號。因此，適應(yīng)飛行驅(qū)使蝙蝠機體出現(xiàn)抑制性的機制，反而限制了病毒誘導(dǎo)或年齡相關(guān)的炎性過度，這有助于增強蝙蝠對病毒感染的耐受性和延長蝙蝠壽命。某些蝙蝠的腫瘤壞死因子（TNF）啟動子區(qū)還存在特定基序以降低TNF的誘導(dǎo)產(chǎn)生。

蝙蝠自然殺傷細(xì)胞還存在抑制性免疫狀態(tài)。與其它人或哺乳動物供體相比，以蝙蝠免疫系統(tǒng)重建免疫缺陷小鼠似乎更不容易發(fā)生移植排斥反應(yīng)。這些都顯示出了蝙蝠擁有比其它哺乳動物更平衡的防御耐受系統(tǒng)。

總之，整體增強的宿主防御反應(yīng)加上免疫耐受或抑制，在蝙蝠應(yīng)激反應(yīng)中提供了一種緊密的平衡。此外，多個正向選擇基因或通路也發(fā)生了適應(yīng)性進化。一些蝙蝠的主要組織相容復(fù)合體分子MHC-I存在不同數(shù)量的氨基酸插入（可能有利于T細(xì)胞免疫），這在大部分它哺乳動物中并不存在。

蝙蝠多水平抑制炎癥小體激活的機制示意圖

從蝙蝠身上學(xué)習(xí)

蝙蝠作為病毒宿主確實很“特殊”，多種機制協(xié)調(diào)增強宿主防御反應(yīng)和免疫耐受間的平衡可能是這個問題的關(guān)鍵。蝙蝠病毒溢出到其它免疫系統(tǒng)不同的宿主上，可能會導(dǎo)致病毒毒性增強。因此，對其深入研究不僅有助于預(yù)測、預(yù)防或控制人畜共患病毒從蝙蝠向人類傳播，而且還能對抗人類衰老和癌癥。

此外，人類廣泛存在炎癥小體誘導(dǎo)的疾病應(yīng)值得注意。這些疾病包括（但不限于）自身免疫性疾病和自身炎癥性疾病、傳染病和一些年齡相關(guān)的疾?。ㄈ绱x性疾病和神經(jīng)退行性疾?。?，通常涉及到該通路的過度激活，而在蝙蝠中炎癥小體相關(guān)通路被抑制。因此，對免疫耐受機制的研究可為限制人體有害性炎性反應(yīng)的靶標(biāo)和策略開發(fā)提供關(guān)鍵分子。

免疫相關(guān)基因的全基因組比較分析表明，蝙蝠與人類的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系比人類與嚙齒動物更密切。這更堅定了蝙蝠作為病毒性疾病、衰老和癌癥研究的一個潛在強力模型，促進蝙蝠發(fā)現(xiàn)向臨床治療轉(zhuǎn)化。盡管蝙蝠還不是模式動物，面臨研究工具和試劑有限的巨大挑戰(zhàn)，但越來越多的研究正在促進蝙蝠研究工具的開發(fā)。研究蝙蝠宿主防御或耐受機制以及從蝙蝠身上吸取的經(jīng)驗或教訓(xùn)將是無價的。對蝙蝠特殊之處的深入了解，將為人類對抗感染、衰老和其它炎癥性疾病提供見解和策略