《Indian Journal of Pediatrics》 雜志 2021年1月 27日在線發(fā)表印度Post Graduate Institute of Medical Education and Research Manjul Tripathi,  Naveen Sankhyan和英國National Institute of Health Research (NIHR) Global Health Research Group on Neurotrauma, 的Prasant Maskara,等撰寫的《初始大分割伽瑪?shù)斗派?/span>外科治療巨大下丘腦錯構瘤的安全性和有效性。Safety and Efficacy of Primary Hypofractionated Gamma Knife Radiosurgery for Giant Hypothalamic Hamartoma》（doi: 10.1007/s12098-020-03637-w. ）。

目的:

描述初始大分割伽瑪?shù)斗派?/span>外科(GKRS)治療的可行性、安全性、有效性和并發(fā)癥，以及在兒科患者中實施相同手術的實際差別（practical nuances）。

下丘腦錯構瘤(HH)是一種罕見的發(fā)育性非腫瘤性病變，由Paillas等人在1969年首次描述。據(jù)估計，下丘腦錯構瘤(HH)的患病率為5萬至10萬1 例 。最常見的表現(xiàn)是61%的患者為癲癇發(fā)作，66%的患者為性早熟，25%的患者同時伴有兩種表現(xiàn)。癡笑性癲癇發(fā)作（Gelastic seizures）是它的特征性表現(xiàn)。平均年齡2.8歲(1個月- 15 年)。下丘腦錯構瘤(HH)患者還可能出現(xiàn)其他復雜的癲癇形式和繼發(fā)泛化（secondary generalization），而相關的認知障礙和行為障礙與癲癇發(fā)作起病年齡早、癲癇發(fā)作頻率高、病變較大、干預時抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AED)的數(shù)目有關。

除了各種開顱和內(nèi)鏡手術方法，立體定向放射外科(SRS)、立體定向射頻熱凝(SRT)、激光間質(zhì)熱療(LITT)、立體定向近距離治療(SBT)是可行的替代選擇?？紤]到SRS在自助餐廳治療中的安全性和并發(fā)癥，SRS被認為是Regis 1級-3級病變的首選檢測方法。由于接近視覺器官，SRS治療在大HH中的可行性一直存在疑問。在目前的研究中，作者描述了初始大分割伽瑪?shù)斗派?/span>外科(GKRS)的?？尚行?，安全性，有效性，并發(fā)癥及其在兒科患者中實施相同手術的實際差別。

方法:

3例兒科患者(年齡范圍17-65個月)在連續(xù)2-3天內(nèi)接受了初始大分割GKRS，間隔時間為24小時。所有患者都患有青春期早熟，并服用GnRH類似物?；?/span>頭架的GKRS治療，每次分割8.1-9.2 Gy放射，50%等劑量，2-3分割，針對整個錯構瘤體積。平均靶體積為5.67 cc (4.45-7.39 cc)。作者每隔6個月隨訪這些患者進行臨床和內(nèi)分泌評估，6個月后進行重復MRI檢查，然后每年進行一次。采用Engel量表對癲癇發(fā)作結(jié)果進行分析。

自2016年以來，3例患者接受初始GKRS治療巨大 HH (Regis  3級以上)；所有患者都在兒科就診，伴有耐藥性癲癇(drug resistant epilepsy, DRE)，轉(zhuǎn)診至神經(jīng)外科。

Delalande和Fohlen描述了解剖和外科分類，但Regis等人的分類更受青睞，并在本研究中使用。3例患者都有中樞性性早熟（central precocious puber），接受長效GnRH類似物(注射亮丙瑞林Injection Leuprolide Depot)。這些病人有巨大的HH，距離視覺器官沒有安全距離。所有患者都被解釋了不同的治療方案、結(jié)果和并發(fā)癥，父母自愿選擇了分割放射外科治療?；颊?/span>/家長書面知情同意。本研究通過研究所倫理委員會批準。補充表1詳細描述了患者的特征。

納入標準:(a) HH的影像學診斷屬于 Regis分級>III級;(b)過去或正在進行的癡笑性癲癇發(fā)作的臨床史;(c)患者年齡<12 歲；(d)不愿接受侵襲性手術干預的患者。術前檢查包括磁共振成像(MRI)，包括癲癇治療方案，內(nèi)分泌學評估，視覺檢查(視力，視野，眼底)，神經(jīng)心理學評估，癲癇發(fā)作的腦電圖（EEG）記錄和視頻腦電圖（EEG）。每隔6個月對這些患者進行隨訪，進行臨床/激素評估，6個月后復查MRI，每年復查一次。癲癇發(fā)作預后分析采用癲癇亞型和對治療的反應隨時間而變化。

放射外科手術采用Leksell192個鈷源的Perfexion機器進行。全身麻醉固定Leksell G架，鎮(zhèn)靜下進行MRI檢查。特別考慮的是讓兒童在原位安裝頭架，使他們在2-3天的治療過程中感到舒適。作者在需要時在照射實施過程中給患者使用鎮(zhèn)靜劑。所有患者都接受了初始大分割GKRS，采用3天的方案，間隔時間為24小時，保持頭架在原位（h keeping theframe in sit）。他們選擇了一個多等中心的復雜劑量方案，以堅持高適形性和選擇性的原則。作者試圖在2 - 3次的分割方案中維持較低的病灶邊緣等劑量(18 - 26 Gy, 50%等劑量)，以減少輻射暴露于放射敏感危及器官(乳頭體10 Gy，視覺器官6 Gy，腦干10 Gy)的機會。劑量分割的目的是給這些患者提供足夠的劑量而不產(chǎn)生副作用。在我們以前發(fā)表的文章中已經(jīng)描述了分割方案和原理。保持間隔時間有助于正常組織從目前所受的任何輻射損傷中恢復。縮短療程間隔時間和總療程長度可以減少腫瘤細胞再增殖，進一步提高療效。在我們的大分割治療方案中，5 Gy的5次分割方案并不可取，因為它讓原位固定著頭架的患者更不舒服，而且放射泄漏維持在正常的安全范圍內(nèi)。

圍手術期使用類固醇，患者于最后一次分割的當天出院。由于本系列僅包括3例患者，因此未進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果評價的主要結(jié)果指標是控制癲癇發(fā)作(Engel分級)。次要指標為患者的激素和神經(jīng)心理結(jié)果、放射影像學反應和神經(jīng)認知結(jié)果。

結(jié)果:

在平均隨訪27個月(24-30個月)，2例患者成為Engel3級，1例達到Engel1級控制。2例患者停止了青春期生長，沒有額外的激素異常（no additional hormonal aberration）。2例患者表現(xiàn)出顯著的體積減少(48%和32%)和下丘腦錯構瘤(HH)內(nèi)斑片狀壞死（patchy necrosis ）。無視覺功能、記憶和認知功能障礙。一例患者表現(xiàn)出攻擊性減弱。

兩例患者為男性，最年輕的患者在接受GKRS治療時為17個月。所有患者都有不同年齡起病的陰郁的癡笑性軟性癲癇發(fā)作（mirthless gelasticseizures），2例患者為復雜性部分性癲癇發(fā)作(病例1和2)，病例3以不典型各種癲癇發(fā)作狀態(tài)開始（trans state），隨后為GS（癡笑性癲癇）。發(fā)作頻率為4-5次/天至20 - 30次/天。所有患者都服用多種抗癲癇藥物(AEDs)。2例(病例2和病例3)腦電圖正常，病例1有廣泛的癲癇樣放電證據(jù)（ evidence of gener-alized epileptiform discharge）。視頻腦電圖（ Video EEG）無定位(補充表1)。

GKRS治療時，除中樞性性早熟外，無其他內(nèi)分泌異常。既往無手術干預。2例(病例1和3)發(fā)育遲緩主要表現(xiàn)在語言和社會參數(shù)方面。病例1存在行為異常(攻擊性)。所有患者視力正常。3例患者MRI提示Regis 6型巨大病灶(體積分別為4.45、5.16、7.39 cc)。劑量方案見表1。無治療相關并發(fā)癥。

隨訪期從24個月到30個月。癲癇發(fā)作，1例患者(病例2)獲得了Engel 1級, 2例患者(病例1和3)獲得 3級。然而，所有3例患者仍接受多個AED治療。癲癇發(fā)作模式發(fā)生改變，癡笑性癲癇發(fā)作停止，復雜部分發(fā)作(CPS)繼續(xù)發(fā)作，但頻率和持續(xù)時間減少。病例1在最初的隨訪中出現(xiàn)短暫的發(fā)作頻率增加，后來通過對AED的一些改變得到控制。病例1的攻擊性減弱。所有患者的認知功能均無變化(表1)。

所有三個患者都繼續(xù)接受GnRH類似物治療。病例1和3顯示青春期停止生長。沒有任何病人出現(xiàn)新的荷爾蒙失衡（ no newhormonal imbalance,），視覺障礙（isual defici），記憶障礙（memory defici），或存在肢體發(fā)冷（poikilothermia ）。在MRI隨訪中，病例1和2顯示顯著的體積減少(分別為48%和32%)和病變內(nèi)斑片狀壞死。病例2隨訪MRI顯示視神經(jīng)交叉萎縮。與術前MRI相比，Case3顯示斑片狀壞死以及分葉狀表現(xiàn)(圖1)。

討論：

下丘腦錯構瘤(HH)因產(chǎn)生耐藥性癲癇而聲名狼藉（notorious ）。僅局限于錯構瘤的癲癇區(qū)概念不再成立，因為研究表明繼發(fā)性癲癇發(fā)生存在復雜的動態(tài)皮層-皮層下發(fā)作網(wǎng)絡組織（complex dynamic cortical-subcortical ictal net-work organization for secondary epileptogenesis）。然而，干預的第一步僅限于錯構瘤。關于手術干預的研究表明，在43%到68%的患者中，Engel 1級和2級結(jié)果為手術干預。病變復雜的解剖位置使這兩種治療措施對神經(jīng)外科醫(yī)生都是一個挑戰(zhàn)。盡管內(nèi)鏡和穹窿間（interforniceal）入路顯示出較好的并發(fā)癥發(fā)生率，但內(nèi)分泌和神經(jīng)心理惡化仍然是一個相當大的缺陷。之前的系列報道稱，GKRS作為直到Regis型3型的HH最安全的方式治療，在較大的病變中，單藥治療效果較差(補充表2)。在當前的系列中，作者嘗試使用初始大分割GKRS作為單藥治療巨大HH。

在目前的研究中，最年輕的患者年齡為17個月（7-mo-old ），最年長的患者年齡為5.5歲，3例患者的靶體積分別為4450、5160、7390 mm³。與已發(fā)表的GKRS系列相比，患者接受治療的年齡更小，而且作者針對的HH更大?？偟膩碚f，Abla等人報告6/10例患者無癲癇發(fā)作，而Mathieu等人報告Engel 1級和2級的4/9例患者無癲癇發(fā)作。Regis報道有33/48例患者達到Engel 1級和2級。Mathieu等人納入了3例患者，Regis等人納入了2例病變較大的患者(>Regis 4型)，并試圖針對下丘腦附著區(qū)域進行放射外科切斷（d radiosurgical discon-nection），但沒有發(fā)現(xiàn)任何患者的癲癇發(fā)作減少。兩組均認為，對于較大病變，聯(lián)合部分手術切除后再進行病灶殘余體積的GKRS治療是較好的選擇。在本系列中，作者針對整個腫瘤體積，發(fā)現(xiàn)1例巨大病變無癲癇發(fā)作(病例2)，2例癲癇發(fā)作頻率明顯降低(病例1,3;Engel3級)。

Abla等人評估了癲癇控制與自變量的相關性，發(fā)現(xiàn)每日平均發(fā)作頻率較低(p= 0.0347)和治療時年齡較大(p= 0.06)預示著預后較好。Regis在他的前瞻性系列中評估了許多因素，但沒有發(fā)現(xiàn)，除了病變側(cè)，組間有任何統(tǒng)計學意義的差異(p=0.01)。

在Abla等人的系列研究中，5/10例患者接受了術前手術干預，3例患者在SRS治療后接受補充切除術。Regis等報道了16%的患者進行了術前手術干預，58.3%的患者由于次優(yōu)結(jié)果（suboptimal result）而進行了兩次治療。在本研究中，所有患者未接受任何干預。由于所有患者均表現(xiàn)出更好的癲癇控制，兩例患者體積減少，目前不建議進一步干預。

Abla等人證實有9例患者(90%患者)的生活質(zhì)量得到改善，要么是由于癲癇控制、短期記憶改善或行為癥狀。在任何已發(fā)表的系列文章中，SRS后都沒有發(fā)現(xiàn)認知能力下降。Regis等報道了21例嚴重異位攻擊患者，發(fā)現(xiàn)10例治愈，8例好轉(zhuǎn)，2例穩(wěn)定，1例繼續(xù)惡化。在目前的系列中，一個有攻擊性行為的病人在模式上顯示改善。

HH可與30%- 80%的患者的中樞性性早熟有關。在討論治療方案時，需要與患者家屬詳細討論其對激素結(jié)果的影響。據(jù)報道，外科干預后內(nèi)分泌結(jié)果明顯惡化。Drees和他的同事報告說，大約25%的接受內(nèi)鏡切除術的患者出現(xiàn)激素紊亂，50%的接受內(nèi)鏡-經(jīng)胼胝體聯(lián)合入路的患者出現(xiàn)激素紊亂。在接受這兩種治療的患者中，分別有59%和71%的患者體重增加。Regis等人在他的前瞻性系列研究中發(fā)現(xiàn)，GKRS后的內(nèi)分泌副作用很少見，34例患者在接受SRS治療2年后，SRS治療前后BMI無變化(26.9 vs. 25.1 kg/m2,p= 0.59)。尿崩癥大多只發(fā)生在接受任何外科干預的患者中，而在放射外科組中沒有報道。作者系列中的所有患者均表現(xiàn)出內(nèi)分泌功能的保留。所有患者術后均未出現(xiàn)文獻報道的肢體發(fā)冷或體重增加。

Regis等人沒有發(fā)現(xiàn)增強模式的任何變化，除了一名患者在隨訪6個月時MRI顯示短暫變化。作者發(fā)現(xiàn)GKRS治療后1年隨訪有2例患者體積減少。在1例患者中，18個月的MRI隨訪顯示斑片狀壞死改變，但癲癇發(fā)作頻率沒有明顯改善（病例3）。在這一點上，我們認為對這些患者的放射影像學改變和癲癇控制的相關性還不夠。

文獻中反復提到，與HH的兒科患者相比，成人患者對任何干預措施的反應都不那么積極。持續(xù)的癲癇發(fā)作會對神經(jīng)認知發(fā)育產(chǎn)生負面影響，而智力遲滯（d mentalretardation）是癲癇控制的一個重要的負面預后指標。

雖然一些外科系列報道稱長期的癲癇控制效果更好，但并沒有標準化。即使切除的范圍可能也不會影響癲癇的控制，但可能會不成比例地增加并發(fā)癥發(fā)生率/死亡率。到目前為止，GKRS系列中沒有一例出現(xiàn)中風或死亡。GKRS系列的HH在兒童和成人人群中報道的13年隨訪期間的無癲癇發(fā)作率為37% -60%。在目前的一系列患者中，在癲癇發(fā)作頻率、嚴重程度和間接影響生活質(zhì)量的AED反應方面都有顯著改善。初始大分割GKRS治療可以替代巨大HH患者的手術治療。

傳統(tǒng)上，具有初始GKRS的候選HH的尺寸較小(<3 cm)，與視覺器官保持安全距離，神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)穩(wěn)定。由于GKRS需要6個月到2個月的時間才能發(fā)揮作用，因此在神經(jīng)系統(tǒng)狀況惡化、認知能力下降、癲癇發(fā)作惡化或精神障礙等情況下，GKRS仍是一個不太可取的選擇。作者在他們的中心，專門針對HH的不同治療模式，并根據(jù)患者的要求和期望提供治療(補充表3)。

一個有爭議的并發(fā)癥是放射外科引起的惡性腫瘤，尤其是在兒童人群。然而，在Wolf等人的發(fā)表的文獻中，它被多次否定。即便如此，與其他替代治療方案(如顯微手術切除、SRT、或LITT)的并發(fā)癥率和死亡率相比，這種風險也可以忽略不計(補充表3)。

在本系列中，6個月和每年一次的MRI隨訪未顯示任何不良輻射影響。但我們應該啟發(fā)父母，并系統(tǒng)地告知所有可能的結(jié)果，以幫助他們決定治療方案。本研究的局限性是樣本量小。雖然短期的結(jié)果是令人鼓舞的，但需要一個有更多參與者的長期預期登記來得出結(jié)論。

結(jié)論:

巨大下丘腦錯構瘤(HH)是異常困難的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。初始大分割GKRS可能是作為單次/多次的替代方法，具有良好的結(jié)果和最小的并發(fā)癥。

HH的管理仍然令人沮喪（ustrating a），因為患者太年輕，相關的內(nèi)分泌失衡和癲癇發(fā)作對藥物治療有耐藥性，影響神經(jīng)認知結(jié)果和行為。鑒于這種罕見性，現(xiàn)有的文獻對這種疾病和任何特殊的治療方式都存在固有的偏見。治療的異常困難要求采用多種方法和核心數(shù)據(jù)庫監(jiān)測，以便對這些患者進行適當?shù)碾S訪和間隔治療。初始大分割GKRS是巨大病變的一種替代治療方法，作為單一療法或多模式療法的一部分，具有類似的無癲癇發(fā)作結(jié)局。它可能以可承受的成本提供更好的結(jié)果。