2021年01月26日/生物谷BIOON/--Aurinia Pharma是一家致力于開發(fā)腎臟病和自身免疫性疾病創(chuàng)新療法的生物制藥公司。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)Lupkynis（voclosporin），聯(lián)合背景免疫抑制治療方案，用于治療活動(dòng)性狼瘡性腎炎（LN）成人患者。

LN是自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最嚴(yán)重、最常見的并發(fā)癥之一，會(huì)引起不可逆的腎臟損害，并顯著增加腎衰竭、心臟事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

2020年12月，葛蘭素史克抗體藥物Benlysta（倍力騰，通用名：belimumab，注射用貝利尤單抗）獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為第一個(gè)治療LN的藥物。Lupkynis則是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療LN的口服療法。

在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中，接受Lupkynis與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（SoC）聯(lián)合治療的患者，實(shí)現(xiàn)腎臟緩解的可能性是接受典型SoC治療患者的2倍以上、尿蛋白肌酐比率（UPCR）下降的速度是接受典型SoC治療患者的2倍。UPCR是一種用于監(jiān)測腎臟蛋白質(zhì)水平的標(biāo)準(zhǔn)測量方法。早期干預(yù)和腎臟緩解與更好的長期結(jié)果和預(yù)防不可逆轉(zhuǎn)的腎臟損害有關(guān)。接受Lupkynis治療的患者在所研究的LN免疫活性類別的所有參數(shù)中顯示出改善的應(yīng)答率。

狼瘡性腎炎（LN）是一種由自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）引起的嚴(yán)重腎臟炎癥，代表著SLE的嚴(yán)重進(jìn)展，如果不進(jìn)行有效控制，可導(dǎo)致腎臟內(nèi)永久性的、不可逆轉(zhuǎn)的組織損傷，導(dǎo)致終末期腎?。‥SRD），危及生命。

2020年12月，葛蘭素史克Benlysta獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為第一個(gè)治療LN的藥物，該藥適用于治療正接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性LN成人患者。Benlysta于2011年獲批上市，是近50多年來獲批治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的首個(gè)新藥。在中國，Benlysta（倍力騰，注射用貝利尤單抗）于2019年7月獲得批準(zhǔn)。作為全球首個(gè)獲批應(yīng)用于治療SLE的生物制劑，倍力騰在中國被批準(zhǔn)與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽性的SLE成年患者。

口服藥物L(fēng)upkynis的批準(zhǔn)，基于一項(xiàng)廣泛臨床開發(fā)項(xiàng)目的支持，其中包括關(guān)鍵III期AURORA研究和關(guān)鍵II期AURALV研究。AURORA是一項(xiàng)全球性、安慰劑對(duì)照、關(guān)鍵III期研究，數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)聯(lián)合霉酚酸酯（MMF）和低劑量口服皮質(zhì)類固醇時(shí)，與安慰劑相比，voclosporin改善了狼瘡性腎炎患者的近期和長期預(yù)后。具體數(shù)據(jù)為：與安慰劑相比，voclosporin顯著提高了腎臟緩解率（主要終點(diǎn)：40.8% vs 22.5%，p＜0.001）、并且在所有預(yù)先指定的分層次要終點(diǎn)方面同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。該研究中，voclosporin方案的安全性與標(biāo)準(zhǔn)方案具有可比性。

voclosporin結(jié)構(gòu)（圖片來源：Aurinia公司）

voclosporin是一種研究性藥物，這是一種新型、潛在同類最佳（best-in-class）的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI），擁有多個(gè)適應(yīng)癥方面超過2600例患者的臨床數(shù)據(jù)。voclosporin是一種免疫抑制劑，具有協(xié)同和雙重作用機(jī)制。voclosporin通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CN），阻斷IL-2的表達(dá)和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，穩(wěn)定腎臟足細(xì)胞（podocyte）。與傳統(tǒng)的CNI相比，voclosporin具有更加可預(yù)測的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系（可能不需要治療藥物監(jiān)測）、效力增加（與環(huán)孢素a相比）和代謝譜改善。

在結(jié)構(gòu)上，voclosporin是環(huán)孢菌素A（cyclosporine A）的一種類似物，具有一個(gè)額外的單鏈碳延伸，該單碳鏈上具有一個(gè)雙鍵（烯鍵）。voclosporin與親環(huán)素蛋白A（cyclophilin A）結(jié)合形成異二聚體復(fù)合物，再結(jié)合并抑制鈣調(diào)磷酸酶發(fā)揮免疫抑制作用。voclosporin與環(huán)孢菌素A對(duì)人親環(huán)素蛋白的結(jié)合親和力相當(dāng)，但voclosporin的烯鍵側(cè)鏈在結(jié)合時(shí)可誘導(dǎo)鈣調(diào)磷酸酶的結(jié)構(gòu)變化，這可能導(dǎo)致與環(huán)孢菌素A相比具有增強(qiáng)的免疫抑制活性。

除了狼瘡性腎炎（LN）之外，Aurinia公司也正在開發(fā)voclosporin滴眼液（VOS），用于治療干眼癥（DES）。目前，有3種FDA批準(zhǔn)的治療DES的處方藥，其中2種是CNI。VOS有潛力通過減少實(shí)現(xiàn)DES癥狀和體征客觀和主觀緩解的時(shí)間，改進(jìn)DES的治療。（生物谷Bioon.com）

原文出處：FDA approves Aurinia Pharmaceuticals’ LUPKYNIS? (voclosporin) for Adult Patients with Active Lupus Nephritis