神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性腦腫瘤，起源于星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的神經(jīng)膠質(zhì)組織，每10萬人中平均總發(fā)病率為4.7-5.7人（已標準化年齡）。在2016年， WHO更新了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類，在診斷神經(jīng)膠質(zhì)瘤時檢測IDH基因的突變狀態(tài)。在之前基于腫瘤惡性行為的組織學分級系統(tǒng)（I-IV）基礎上，已知低級別膠質(zhì)瘤（LGG，WHO II和III級）比膠質(zhì)母細胞瘤（GBM，WHO IV級）具有更好的生存結(jié)果。

IDH突變型膠質(zhì)瘤在臨床和遺傳學上與野生型不太相同，尤其是LGG樣本。在這個分子診斷時代，研究者們也多次嘗試篩選其他比IDH突變更特異性的膠質(zhì)瘤生物標記。

CDKN2A蛋白二級結(jié)構(gòu)

目前，CDKN2A基因的純合缺失作為一種生物標記越來越受到廣受關注，在許多其他腫瘤類型中，例如黑素瘤、卵巢癌、膀胱癌和肉瘤，這個基因的突變與促進腫瘤的發(fā)生和不良的預后有關。然而，關于IDH突變型膠質(zhì)瘤中CDKN2A純合缺失的預后意義的數(shù)據(jù)，還沒有得到綜合性的收集，同時也沒有根據(jù)現(xiàn)行WHO分級確定可能的生存趨勢的研究。在最新的cIMPACT-NOW 5更新中，強調(diào)了這樣做對于未來的膠質(zhì)瘤分類系統(tǒng)非常重要。本文通過研究近幾年的文獻，以期找到CDKN2A純合缺失對于IDH突變的LGG和GBM患者生存結(jié)果的影響，來確定其預后意義。

通過系統(tǒng)檢索總共發(fā)現(xiàn)177篇候選文獻（Fig. 1），刪除103個重復項后，按照標題和摘要過濾得到74篇，針對其中21篇文獻進行全文分析，有9項隊列符合所有研究標準（Table 1）。對于IDH突變的LGG患者，共有10項報道說明了CDKN2A純合缺失的預后意義，其中5項基于Kaplan-Meier，另外5項基于多變量回歸分析。對于IDH突變型的GBM患者，共有6項報道說明了CDKN2A純合缺失的預后意義，其中4項基于Kaplan-Meier，另外2項基于多變量回歸分析。

總的來說，在所有記錄的2193名IDH突變膠質(zhì)瘤患者的臨床結(jié)果中，包含1756（80％）名LGG和437（20％）名GBM（Table 1），其中男性患者比例和年齡的中位數(shù)分別為58％和40歲，所有研究中位隨訪時間為60個月。外科手術、放療和化療（GBM中是替莫唑胺）均用于治療。測序和甲基化芯片分別用于確認IDH突變狀態(tài)和CDKN2A純合缺失?？偟膩碚f，CDKN2A純合缺失膠質(zhì)瘤的比例范圍為9％-43％，發(fā)生率中位數(shù)為22％。

Table 1

Kaplan-Meier分析顯示，在所有LGG患者的研究中，均存在CDKN2A純合缺失PFS較短（中位值分別為31和91個月），OS較短（中位值分別為61和154個月）（Table 2）的現(xiàn)象。利用多變量分析，2項研究之一中CDKN2A純合缺失是PFS顯著縮短的預測因子（HR中位數(shù)，1.7）。而在5項研究中，CDKN2A純合缺失的OS顯著較短（HR中位數(shù)，2.5）（Table 3）。所有HR值均具有統(tǒng)計學意義（Fig. 2）。

在所有LGG研究中，關于CDKN2A純合缺失在1p / 19q共缺失小膠質(zhì)瘤中的預后價值，其中1項研究表明CDKN2A純合缺失依然有顯著的生存結(jié)果，而另外2項研究則并沒有發(fā)現(xiàn)顯著性的統(tǒng)計學關聯(lián)。除此3項1p / 19q共缺失的研究之外，CDKN2A純合缺失具有統(tǒng)計學意義。

Kaplan-Meier分析表明，在所有GBM研究中CDKN2A純合缺失的情況下PFS較短（中位值分別為16和30個月），OS較短（中位值分別為38和86個月）（Table 2）。基于多變量分析，CDKN2A純合缺失是PFS顯著縮短的預測因子（HR中位數(shù)，2.1），另外兩項研究中OS顯著縮短（HR中位數(shù)，2.2）（Table 3）。所有HR值均具有統(tǒng)計學意義（Fig. 2）。

綜上所述，CDKN2A純合缺失情況下，LGG隊列比GBM隊列會導致更加明顯的生存結(jié)果，這可能一定程度上需要歸結(jié)于常見GBM中更惡性化的病程。

本文表明，CDKN2A純合缺失在IDH突變型膠質(zhì)瘤中具有新的相關性，而之前研究認為這兩種突變是互相排斥的。經(jīng)過目前系統(tǒng)性研究，在WHO第II至IV級中，不良的生存結(jié)果中CDKN2A純合缺失于具有明顯的預后意義。隨著腦腫瘤診斷中分子技術的研究進展，以及當前揭示的生存趨勢，CDKN2A的狀態(tài)可能會基于IDH狀態(tài)的分層結(jié)果，而合并到將來膠質(zhì)瘤的分類中。這種改變相關的生物學機制研究，未來也可能在臨床分類和靶向治療的研究中被證明是有益的。

文獻來源：

Lu V M , O'Connor K P , Shah A H , et al. The prognostic significance of CDKN2A homozygous deletion in IDH-mutant lower-grade glioma and glioblastoma: a systematic review of the contemporary literature[J]. Journal of Neuro-Oncology, 2020, 148(suppl_4).

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