來源：生物探索 2021-01-04 12:09

在我國，約有超過200萬0-14歲的兒童被診斷出患有自閉癥（又稱為孤獨癥譜系障礙，ASD），且數(shù)量逐年攀升。這是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，會導致社會交流困難，語言發(fā)育落后，以及重復刻板的行為。作為遺傳性最強的神經(jīng)精神疾病之一，成千上萬的常見或罕見性遺傳變異都會導致ASD風險。但由于ASD具有高表型和遺傳異質性，導致疾病的基礎基因的鑒定非常繁瑣，目前為止，僅有約30％的病例可以通過已知的基因突變來解釋。

近日，來自美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心和英國倫敦大學學院的研究人員在《eLife》上發(fā)表了題為KDM5A mutations identified in autism spectrum disorder using forward genetics的研究成果，其使用正向遺傳學的方法，鑒定出一個與ASD有關的新基因KDM5A，其編碼染色質重塑劑，對于基因表達和大腦發(fā)育至關重要。

為了鑒定出新的候選ASD基因，研究人員使用乙基亞硝基脲(ENU)對小鼠進行誘變并繁育至3代，然后對一代和二三代小鼠分別進行外顯子測序和基因分型，結合三代小鼠（G3）超聲波發(fā)聲（USV）的能力和筑巢的質量，從中篩選出了8個譜系共350只G3小鼠，其USV峰值頻率降低和筑巢能力受損，攜帶有409個突變，通過線性回歸模型檢測與基因型相關的表型變異，并從中確定了Kdm5a是具有異常USV和筑巢行為的致病性等位基因變體，具有編碼染色質重塑劑的功能。

然后研究人員通過生成KDM5A敲除小鼠，對該基因的生理功能進行了驗證。發(fā)現(xiàn)與對照小鼠相比，其體重、體長以及腦與體重的比率均較為正常，但USV發(fā)射峰值頻率較低，且USV數(shù)量顯著降低84%，此外，敲除小鼠還表現(xiàn)出明顯的ASD表型，包括自我修飾時間更長，具有重復行為，且與新型伴侶小鼠的互動時間顯著減少約50%，莫里斯水迷宮測試也表明該基因敲除小鼠在學習和記憶方面均表現(xiàn)出嚴重的殘疾。

Kdm5a突變導致異常發(fā)聲，重復行為以及社交障礙，學習和記憶力下降

對KDM5A在神經(jīng)元發(fā)育中的作用進一步評估，結果表明Kdm5a敲除小鼠的皮質神經(jīng)元的樹突復雜性嚴重降低近67%，皮質神經(jīng)元的樹突長度也顯著減少近50%，樹突棘密度也減少了約33%。

Kdm5a基因敲除小鼠樹突形態(tài)發(fā)生受損

由于這是KDM5A首次被發(fā)現(xiàn)與ASD相關，因此研究人員調查了自閉癥患者中是否存在KDM5A突變。通過國際間科研團隊的合作，研究人員鑒定出9名患有ASD和病因性KDM5A突變的患者，這些患者在臨床上均表現(xiàn)為ASD和一系列神經(jīng)發(fā)育障礙的表型，包括完全缺乏言語，智力殘疾和發(fā)育遲緩等。進一步分析，發(fā)現(xiàn)這些患者中KDM5A的錯義突變導致了KDM5A轉錄本和蛋白質丟失或表達量降低。

ASD患者中KDM5A突變的鑒定

該研究的通訊作者Maria H Chahrour表示：“我們已經(jīng)鑒定出一種新的自閉癥基因亞型，我們將尋找更多的KDM5A突變患者，通過更好地了解KDM5A在大腦中的作用，科學家們也許能夠找到一個靶標來協(xié)助研究治療ASD的可能方法。我們也將繼續(xù)篩選這些動物的ASD基因，從理論上找到每個在社會行為和認知中起作用的基因，這也是我們的終極目標?！?生物谷Bioon.com）