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國際頂級生物學期刊《細胞》（Cell）近日在線發(fā)表了復旦大學（中山醫(yī)院）肝癌研究所樊嘉院士團隊與深圳華大生命科學研究院合作的最新成果“早期復發(fā)肝癌微生態(tài)系統(tǒng)的單細胞全景分析”，首次揭示肝癌原發(fā)腫瘤和早期復發(fā)腫瘤的免疫微生態(tài)系統(tǒng)存在顯著差異。
原發(fā)性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一。我國每年新診斷的肝癌約占全球一半以上，發(fā)病率在我國惡性腫瘤中位居第四位，死亡率第二位。目前，手術(shù)是肝癌根治性治療的最主要手段，但是術(shù)后5年內(nèi)復發(fā)轉(zhuǎn)移率高達60%到70%。早期腫瘤復發(fā)是指手術(shù)后兩年內(nèi)出現(xiàn)的復發(fā)，占肝癌術(shù)后復發(fā)的三分之二以上，預(yù)后差。探索肝癌術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移的相關(guān)機制，有助于發(fā)現(xiàn)更有效的肝癌治療新策略。
研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌早期復發(fā)瘤內(nèi)，負責免疫識別的樹突狀細胞（DC）和負責免疫攻擊的CD8+T細胞數(shù)量更多，而發(fā)揮免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量更少，提示早期復發(fā)肝癌的免疫逃逸機制有別于肝癌原發(fā)瘤。早期復發(fā)腫瘤中浸潤的CD8+T細胞特征性表達KLRB1（CD161）基因，具有固有免疫樣、低細胞毒和低克隆擴增的表型。這類CD161+CD8+T細胞的未激活狀態(tài)導致免疫監(jiān)視和殺傷作用失效，是肝癌術(shù)后早期復發(fā)的重要原因之一。早期復發(fā)瘤內(nèi)的CD161+CD8+T細胞數(shù)增多與術(shù)后預(yù)后不良顯著相關(guān)。
同時，早期復發(fā)腫瘤中的腫瘤細胞上調(diào)免疫檢查點分子PD-L1。配體受體互作分析表明復發(fā)腫瘤細胞PD-L1與DC的CD80分子互作相關(guān)性最為顯著。由于PD-L1與DC表面CD80結(jié)合的親和力高于CD8+T細胞表面CD28分子與DC表面CD80結(jié)合的親和力，即當PD-L1和CD28同時存在時，CD80將優(yōu)先結(jié)合PD-L1。這將導致DC對CD8+T細胞的共刺激信號被競爭性抑制，進而阻斷了抗原遞呈過程，抑制CD8+T細胞的活化。對此，樊嘉院士做了個形象的比喻，這樣一來，原本執(zhí)行教育CD8+T細胞殺腫瘤功能的DC被復發(fā)腫瘤細胞“黑化”，導致其無法被有效激活執(zhí)行殺傷的功能。
樊嘉院士表示，免疫治療近年來快速發(fā)展，然而在和人體免疫的博弈中，腫瘤細胞具備“聰明而堅強”的一面，加強相關(guān)機制的研究，有望突破免疫治療的局限和瓶頸問題。
研究從單細胞水平系統(tǒng)解析了肝癌原發(fā)和復發(fā)腫瘤的免疫微生態(tài)差異，揭示了早期復發(fā)肝癌特征性免疫圖譜和免疫逃逸機制，為進一步提升肝癌免疫治療的療效和尋找有效肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移防治新策略提供更多理論依據(jù)和實驗證據(jù)。
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