四氟化硫(SF₄)是使用最廣泛的對(duì)羥基進(jìn)行一步氟化的試劑。

氟化機(jī)理：四氟化硫首先把醇轉(zhuǎn)化為一個(gè)具有離核性基團(tuán)的共價(jià)中間體，隨后該離去基團(tuán)被上一步反應(yīng)過(guò)程中釋放出的氟離子取代，并發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)(SN₂機(jī)理)。四氟化硫轉(zhuǎn)化為亞磺酰氟，在這一反應(yīng)中只有兩個(gè)氟原子得以利用。

圖1 醇與四氟化硫反應(yīng)生成氟代烷烴、氫氟酸和亞磺酰氟

四氟化硫的缺點(diǎn)：劇毒的氣體(熔點(diǎn)-121℃，沸點(diǎn)-38℃)，因此必須在高壓釜內(nèi)加壓條件下進(jìn)行操作。

N,N-二乙基氨基三氟化硫(DAST)(沸點(diǎn)46～47℃)的活性比四氟化硫稍低，但是對(duì)于小規(guī)模的反應(yīng)，其操作要比四氟化硫方便很多。由于S－N鍵的相對(duì)不穩(wěn)定性，當(dāng)DAST加熱至約50℃以上時(shí)可能會(huì)劇烈爆炸。由于反應(yīng)中形成碳正離子中間體，DAST及其類似物對(duì)醇類化合物氟化過(guò)程中常見(jiàn)的副反應(yīng)是消除反應(yīng)和碳鏈骨架的重排反應(yīng)。

圖2 DAST，MOST，Deoxofluor的合成

為獲得能在大規(guī)模反應(yīng)中可以安全操作的氟化試劑，MOST和Deoxofluor被先后開(kāi)發(fā)出來(lái)。Deoxofluor在較高的溫度下也會(huì)分解，但是它分解時(shí)不會(huì)發(fā)生熱失控反應(yīng)而導(dǎo)致爆炸。這使得該試劑可安全的應(yīng)用于含氟藥物和先進(jìn)材料的工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中。

圖3 DAST及其類似物參與的醇類化合物氟化反應(yīng)的例子

相比于四氟化硫，DAST及其類似物的活性較低，這可歸因于它們本身的立體位阻比較大，并且二烷基氨基部分的誘導(dǎo)效應(yīng)較弱。這一點(diǎn)可以從在空間擁擠的位置上不能用DAST及其類似物對(duì)羥基進(jìn)行氟化轉(zhuǎn)化而清楚地反映出來(lái)。

圖4 DAST不能對(duì)空間位阻的核糖衍生物進(jìn)行氟化，但可通過(guò)兩步法實(shí)現(xiàn)氟化。

DAST的一個(gè)手性衍生物，(S)-2-(甲氧甲基)-1-四氫吡咯基三氟化硫也已制備出來(lái)，并研究了通過(guò)雙重立體識(shí)別對(duì)手性醇的對(duì)映選擇性的氟化反應(yīng)。雖然觀察到預(yù)期的立體選擇性，但并不具有實(shí)際的制備意義。

圖5 以手性DAST類似物對(duì)外消旋的三甲基硅基醚進(jìn)行氟化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)小部分的動(dòng)力學(xué)拆分

最近開(kāi)發(fā)的XtaIF1uor和FluoLead氟化試劑，氟化反應(yīng)中其自身轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的锍酰亞胺鹽(sulfiminium)或者完全排除了不穩(wěn)定的S-N鍵，避免了DAST類化合物分解的危險(xiǎn)。這兩種試劑都是固體，可以在空氣中使用，并且它們與DAST的活性幾乎相同。

圖6  氟化試劑XtatFluor-E, XtalFluor-M和FluoLead的合成

對(duì)于叔醇的轉(zhuǎn)化可以不經(jīng)活化，而用無(wú)水氟化氫或其他酸性氟化物直接實(shí)現(xiàn)氟化。這類反應(yīng)是在酸性介質(zhì)下通過(guò)SN₂機(jī)理經(jīng)由穩(wěn)定的碳正離子中間體而進(jìn)行的。氟離子的加成通常是可逆的，反應(yīng)的立體化學(xué)是由熱力學(xué)控制的，只與可能的產(chǎn)物異構(gòu)體間的相對(duì)自由焓決定。

圖7 以70％ HF-吡啶對(duì)甾醇叔羥基的氟化反應(yīng)

除羥基外，其它潛在離去基團(tuán)如果能夠形成一個(gè)足夠穩(wěn)定的碳正離子中間體，則也可以被酸性的胺-HF復(fù)合物活化。由于形成的糖基碳正離子中間體的穩(wěn)定性，可以很方便地由各種糖苷前體制備糖基氟化物。

圖8 以70 % HF-吡啶氟化各種活性前體合成糖基氟化物

參考文獻(xiàn):Modern Fluoroorganic Chemistry