人體腸道內(nèi)生活著數(shù)以萬億計的微生物，包括細(xì)菌、病毒、真菌和古細(xì)菌，其中以細(xì)菌為主。到目前為止，在人類腸道中已經(jīng)鑒定出超過1000種細(xì)菌，不同個體共享的核心菌群包含約160種。各種細(xì)菌物種以一定的比例共存，它們相互依存，相互競爭，共同維持著腸道菌群的相對平衡和穩(wěn)定。

正常情況下，腸道菌群在促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、維持腸道正常生理功能和調(diào)節(jié)免疫等機(jī)體功能中發(fā)揮重要作用。當(dāng)腸道菌群受到飲食、環(huán)境、宿主基因等多種因素的影響時，可導(dǎo)致菌群失調(diào)，表現(xiàn)為菌群組成改變、細(xì)菌生物活性改變以及在人體內(nèi)的位置發(fā)生改變。這些改變可能導(dǎo)致疾病，比如炎癥性腸病、心血管疾病、糖尿病和精神疾病，也包括結(jié)直腸癌等癌癥。

結(jié)直腸癌是全球發(fā)病和死亡的主要原因之一。我國的結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢。根據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中均位居第5位。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市，結(jié)直腸癌的發(fā)病率似乎更高。結(jié)直腸癌是一種多因素的惡性疾病，大量研究表明結(jié)直腸癌的病因包括遺傳背景和環(huán)境危險因素，比如糖尿病、膽囊切除術(shù)、肥胖、高脂飲食、加工食品、紅肉等等。在過去的十多年里，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群在結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展中的重要作用，一些特定微生物的存在與結(jié)直腸癌發(fā)生之間的因果關(guān)系也得到了驗證。

與結(jié)直腸癌有關(guān)的微生物

腸道菌群失調(diào)的一個主要特征是腸道菌群組成的改變，表現(xiàn)為有益菌減少而致病菌增多。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致宿主生理功能的改變，從而導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。越來越多的研究表明腸道菌群失調(diào)與結(jié)直腸癌之間的關(guān)系，結(jié)直腸癌組織及鄰近黏膜通常發(fā)生明顯的菌群失調(diào)?，F(xiàn)在，一些與結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)菌也逐漸被揭示出來。

• 具核梭桿菌

具核梭桿菌是一種革蘭氏陰性厭氧菌。具核梭桿菌是口腔菌群的一員，常見于牙周病，在正常人腸道中很少發(fā)現(xiàn)。結(jié)腸腺瘤和結(jié)直腸癌中具核梭桿菌的水平升高，而高水平的具核梭桿菌與結(jié)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

具核梭桿菌可以通過減少CD4+ T細(xì)胞數(shù)量和下調(diào)TOX蛋白表達(dá)，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而推動結(jié)直腸癌的發(fā)生。

具核梭桿菌會分泌Fad A黏附素，黏附到腸道上皮細(xì)胞上的一種叫做E-cadherin的跨膜蛋白的細(xì)胞外區(qū)域，刺激炎癥信號通路，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和癌變的激活，刺激結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長。

具核梭桿菌上的Fap2蛋白可以與T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上的抑制性受體TIGIT結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生。

• 產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌

產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌是一種革蘭氏陰性厭氧菌。它產(chǎn)生的毒素參與炎癥相關(guān)性腹瀉或炎癥誘導(dǎo)的腫瘤形成。

脆弱擬桿菌毒素是一種鋅依賴的金屬蛋白酶毒素，可與結(jié)腸上皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而增加黏膜通透性和細(xì)胞因子的分泌，然后參與結(jié)腸上皮細(xì)胞的各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過炎癥-腺瘤-腺癌的方式促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。

此外，脆弱擬桿菌毒素可以促進(jìn)骨髓細(xì)胞向骨髓源性抑制細(xì)胞的分化，進(jìn)而通過致病性炎癥通路誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生。

• 大腸桿菌

大腸桿菌是一種人類腸道共生菌，屬于革蘭氏陰性厭氧菌。研究表明，大腸桿菌能夠在結(jié)腸黏膜上定植，它可以通過多種方式增加黏膜通透性，從而誘發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)生。

大腸桿菌至少可分為5個亞型：A、B1、B2、D和E。根據(jù)一項涉及異種移植和炎癥相關(guān)的動物腫瘤模型的研究，大腸桿菌的B2亞型具有一個保守的叫做“聚酮合酶”（pks）的基因島，它能產(chǎn)生一種叫做colibactin的大腸桿菌基因毒素。這種基因毒素可以穿透結(jié)腸細(xì)胞膜并遷移到細(xì)胞核，在那里它可以導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂、細(xì)胞周期停滯和DNA不完全修復(fù)，引起染色體畸變，最終致癌。 

• 沙門氏菌

沙門氏菌是一組革蘭氏陰性兼性厭氧菌，是人類和動物中常見的致病菌。沙門氏菌感染的常見來源包括受污染的食物，比如肉、蛋和農(nóng)產(chǎn)品。沙門氏菌感染后，可能出現(xiàn)一些慢性并發(fā)癥，包括反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、腸易激綜合征、炎癥性腸病或致癌。 

沙門氏菌可以分泌效應(yīng)蛋白AvrA，促進(jìn)靶蛋白的乙?；头核鼗?。AvrA可以抑制β-catenin的降解，維持β-catenin的穩(wěn)定，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。此外，AvrA還可以增加腫瘤多樣性并促進(jìn)腫瘤進(jìn)程。

• 其它細(xì)菌

脫硫脫硫弧菌（Desulfovibrio desulfuricans）和糞腸球菌（Enterococcus faecalis）分別為革蘭氏陰性厭氧菌和革蘭氏陽性厭氧菌。這些細(xì)菌可能與結(jié)直腸癌有關(guān)，因為它們的代謝物硫化氫和超氧化物自由基陰離子對結(jié)直腸黏膜有潛在的危害。

此外，也有研究報道了一例結(jié)腸癌患者存在微小微單胞菌（Parvimonas micra）厭氧菌血癥。另有研究在結(jié)直腸癌早期患者中觀察到微小微單胞菌和Solobacterium moorei的富集。這些研究表明P. micra和S. moorei可能與結(jié)直腸癌的發(fā)生有關(guān)。

與結(jié)直腸癌有關(guān)的細(xì)菌代謝物

• 短鏈脂肪酸

腸道細(xì)菌發(fā)酵膳食纖維會產(chǎn)生短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸。短鏈脂肪酸可以支持腸道菌群的健康，增加菌群多樣性。此外，短鏈脂肪酸通過促進(jìn)黏液產(chǎn)生和緊密連接蛋白的表達(dá)，在維持腸道屏障功能中發(fā)揮積極作用。短鏈脂肪酸還有助于維持健康的免疫系統(tǒng)。由于這些功能，短鏈脂肪酸對結(jié)直腸癌的發(fā)生具有預(yù)防作用。短鏈脂肪酸的缺乏可能增加結(jié)直腸癌的風(fēng)險。

短鏈脂肪酸可以通過與其受體Gpr109a結(jié)合，抑制結(jié)腸炎和相關(guān)癌變。丁酸作為短鏈脂肪酸家族中最重要的成員之一，通過細(xì)胞代謝、菌群穩(wěn)態(tài)、免疫調(diào)節(jié)和基因表觀遺傳調(diào)節(jié)等方式發(fā)揮抗炎和抗腫瘤的特性。有研究表明，丁酸可以通過抑制組蛋白去乙?；{(diào)節(jié)基因的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡。

• 其它代謝物

腸道細(xì)菌的其它代謝物，包括次級膽汁酸（脫氧膽酸和石膽酸），也被證明與結(jié)直腸癌的發(fā)生有關(guān)。厭氧腸道細(xì)菌會將腸道內(nèi)殘留的初級膽汁酸水解為脫氧膽酸和石膽酸，它們可以通過產(chǎn)生自由基導(dǎo)致DNA損傷，從而增加結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險。

比如，高脂飲食可導(dǎo)致肝臟中初級膽汁酸的合成增加，進(jìn)而增加膽汁酸在腸道中的積累。初級膽汁酸在腸道菌群的代謝下轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸。次級膽汁酸，特別是脫氧膽酸，具有基因毒性，可引起腸黏膜上皮細(xì)胞DNA損傷，促進(jìn)腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

此外，腸道細(xì)菌產(chǎn)生其它一些有害化合物也可能在結(jié)直腸癌和炎癥性腸病中發(fā)揮作用，例如，氨、酚、對甲酚、某些胺和硫化氫可能通過慢性炎癥和DNA損傷參與癌癥的發(fā)生或惡化。

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腸道菌群失調(diào)驅(qū)動結(jié)直腸癌發(fā)生的可能機(jī)制

• 炎癥反應(yīng)

在正常腸道中，腸道共生菌和免疫細(xì)胞之間構(gòu)成了一種微妙的平衡。在腸道菌群失調(diào)的情況下，炎癥微環(huán)境介導(dǎo)的炎癥通路的激活是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動因素。微環(huán)境中的免疫細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子和生長因子會激活相關(guān)信號通路，影響結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的自我更新，它們還會影響結(jié)腸組織修復(fù)和免疫穩(wěn)態(tài)。此外，它們還會影響結(jié)腸細(xì)胞有絲分裂和存活。

產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌可以提高腸表皮細(xì)胞趨化因子L20和前列腺素E2的水平，前列腺素E2參與Th17細(xì)胞的增殖和活化，增強(qiáng)Th17細(xì)胞分泌IL-17及相關(guān)因子，導(dǎo)致炎癥相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生。

腸道菌群失調(diào)會誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)基因毒素和代謝物的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能紊亂，促進(jìn)和維持炎癥性腸病，導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生。

• 免疫反應(yīng)

腸道菌群與黏膜免疫系統(tǒng)的密切接觸也通過內(nèi)源性細(xì)菌刺激腫瘤發(fā)生的免疫反應(yīng)。Th17免疫通常是致癌的，與結(jié)直腸癌的不良預(yù)后有關(guān)，它的激活可以由腸道微生物及其產(chǎn)物來驅(qū)動。例如，具核梭桿菌上的Fap2蛋白可以與T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上的抑制性受體TIGIT結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤殺傷性淋巴細(xì)胞的功能喪失。

• DNA損傷

DNA損傷的積累會導(dǎo)致宿主基因組穩(wěn)定性的破壞，進(jìn)而促進(jìn)癌前病變和癌細(xì)胞維持或加速突變。腸道微生物正是DNA突變的一個潛在來源。

比如，體外和體內(nèi)研究表明，部分腸球菌可以產(chǎn)生羥基自由基等活性氧物質(zhì)，這些物質(zhì)會導(dǎo)致DNA斷裂、點突變和蛋白質(zhì)-DNA交聯(lián)，降低結(jié)直腸癌相關(guān)基因的穩(wěn)定性。各種結(jié)直腸癌動物模型也證實，產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌誘導(dǎo)結(jié)腸上皮精胺氧化酶的表達(dá)，該酶可引起DNA損傷。此外，pks陽性大腸桿菌在體內(nèi)促進(jìn)DNA雙鏈斷裂、細(xì)胞周期阻滯和非整倍體細(xì)胞分裂。

腸道菌群失調(diào)會直接或間接造成DNA損傷，影響基因組穩(wěn)定性，使腸道菌群成為結(jié)直腸癌的潛在危險因素和治療靶點。

• 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖

在正常組織中，生長和死亡誘導(dǎo)信號被嚴(yán)格調(diào)控，以維持細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。一旦細(xì)胞增殖和凋亡信號受到干擾，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增殖，最終會形成惡性腫瘤。

檸檬酸桿菌感染可通過激活某些信號通路，導(dǎo)致小鼠腸道干細(xì)胞過度增殖和分化不良。產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌產(chǎn)生的脆弱擬桿菌毒素可以促進(jìn)結(jié)腸上皮增生。具核梭桿菌也可以通過FadA與腸道上皮上的跨膜蛋白E-cadherin結(jié)合，進(jìn)而激活下游通路，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖。因此，異常的腸道菌群會激活異常上皮細(xì)胞增殖和推動腫瘤早期發(fā)生。

總結(jié)

腸道菌群參與人體的營養(yǎng)、代謝和免疫功能，腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致菌群組成和活性發(fā)生改變，特定的菌群及其代謝產(chǎn)物可能通過不同途徑誘導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生并促進(jìn)其進(jìn)程，比如推動炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)DNA損傷或促進(jìn)細(xì)胞增殖。結(jié)直腸癌患者和健康個體的糞便菌群存在明顯不同，因此，腸道菌群也稱為結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險的一個重要標(biāo)志物，可用于結(jié)直腸癌及癌前病變的早期篩查。特定的腸道細(xì)菌及其代謝物將為結(jié)直腸癌的預(yù)測、預(yù)防和治療提供新的策略。

參考文獻(xiàn)：

Fan, X., et al. (2020). "Gut Microbiota Dysbiosis Drives the Development of Colorectal Cancer." Digestion: 1-8.