來源：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

為什么有些人喝酒臉紅？為什么有些人更容易患癌？為什么有些人吃降脂藥的副作用更大？其實，這些都與體內(nèi)某些特定基因有關(guān)。

4月30日，瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科領(lǐng)銜的ChinaMAP（中國代謝解析計劃）聯(lián)盟攜全國29家研究機構(gòu)和醫(yī)院，在中科院上海生命科學(xué)研究院主辦的《Cell Research》雜志首次報道了對覆蓋全國27個省份和直轄市，8個民族，超過1萬人的高深度全基因組測序數(shù)據(jù)和表型的系統(tǒng)性分析。此次發(fā)表意味著，通過中國人自己的儀器、平臺、分析方法，對中國人的基因組特征進行深入、廣泛的研究，具有前所未有的重要意義。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的王衛(wèi)慶教授和畢宇芳教授是論文的共同通訊作者，曹亞南研究員，李林研究員和徐敏研究員等為共同第一作者。

打造中國人自有的基因組數(shù)據(jù)庫

長期以來，中國人的很多遺傳疾病研究，都直接應(yīng)用外國人的數(shù)據(jù)和結(jié)論。但由于不同地域人群和種族之間的歷史淵源和遺傳背景存在著巨大差異，如果把具有其他人群偏向性的知識和結(jié)論直接拿來做為中國人的疾病風(fēng)險評估、遺傳咨詢或診斷治療依據(jù)，是并不完善和可靠的。

“用中國人自己的數(shù)據(jù)組建中國人自己的精準(zhǔn)醫(yī)療體系?！痹谶@樣的初心之下，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海）基于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院牽頭開展的多項覆蓋全國的隊列研究，依托轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施(上海)和醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點實驗室，實施了中國代謝解析計劃ChinaMAP (China Metabolic Analytics Project)。

不同地域人群的變異特征與人口遷徙相關(guān)

王衛(wèi)慶教授介紹，研究團隊對隊列中代表中國不同地區(qū)和民族的10588人DNA樣本進行了40×深度全基因組測序，完成了高質(zhì)量的中國人群遺傳變異數(shù)據(jù)構(gòu)建、中國人群體結(jié)構(gòu)分析、基因組特征比較以及變異頻譜和致病性變異解析。在ChinaMAP一期數(shù)據(jù)庫中，包含1.36億個基因多態(tài)性位點SNP和1千萬個插入或缺失位點（NDEL），其中一半是在國際通用的多個數(shù)據(jù)庫中均沒有的新位點。

研究覆蓋中國7大地理區(qū)域，包括了人口排名前10的漢族、壯族、回族、滿族、苗族、彝族、藏族和蒙古族，顯示了中華民族跨地理區(qū)域人群遺傳背景的多樣性和復(fù)雜性。研究團隊首次揭示了漢族人群可顯著分成7個亞群：北方漢族（北京、天津、河南、河北、山東、遼寧、吉林、黑龍江、山西），西北漢族（甘肅、陜西），東部漢族（江蘇、浙江、上海、安徽），中部漢族（湖北），南方漢族（貴州、四川、重慶、湖南、云南、江西），東南漢族（福建）和嶺南漢族（廣東、廣西）。少數(shù)民族中，藏族、彝族、蒙古族、苗族和壯族都有著獨特的人群聚類，而滿族和北方漢族相近，回族和西北、北方漢族相近。不同地域人群的變異特征也與中國歷史上的人口遷徙和變遷相關(guān)，例如河西走廊是絲綢之路中不同民族遷徙的交通要道，歷史上包括粟特人等許多民族曾在此經(jīng)商生活。

圖1 中國不同地域和民族人群的成分聚類分析

中國人遺傳特征與非洲差距最大，與東亞相似

研究揭示，現(xiàn)代河西走廊地區(qū)的人們具有的基因多態(tài)性位點數(shù)量更多更復(fù)雜。與全世界其他人群相比，中國人的遺傳特征與歐洲、非洲、南亞和拉丁美洲人群之間存在著巨大差異，與非洲人群差距最大，而與東亞人群非常相似。研究者在成分分析中發(fā)現(xiàn)，日本人群與中國北方漢族人群聚類完全重疊。

國人先天性甲狀腺功能減低癥比歐美人群高10倍

眾所周知，不少遺傳性疾病是寫在基因密碼當(dāng)中的。曹亞南介紹，中國人群中先天性甲狀腺功能減低癥、慢性胰腺炎、遺傳性掌跖角化癥等疾病的致病基因變異攜帶者較歐美人群顯著更多，且具有地域分布特征。 

疾病相關(guān)變異位點在中國人群與歐美人群中的頻率差異，說明我國的遺傳咨詢和解讀，對重要性不確定的基因變異（VUS）的研究，以及相關(guān)臨床指南和路徑制定，需要依據(jù)中國人自己的大樣本和高質(zhì)量數(shù)據(jù)。

山東人酒量并不突出，降脂藥物謹(jǐn)慎用

此外，ChinaMAP對中國人的營養(yǎng)代謝和藥物代謝相關(guān)遺傳特征也進行了分析比較。

對受到廣泛關(guān)注的酒精代謝能力，從總體上看，北方人比南方人酒量相對更好，藏族、蒙古族、彝族人民和河南人酒量居于全國前列，山東人酒量并不突出，福建人和廣東人排在最后。

ChinaMAP證實，導(dǎo)致喝酒臉紅和酒精代謝能力差的乙醛脫氫酶2 基因rs671變異是東亞人特異性的，在中國人群中的攜帶者（純合子比例4.50%，雜合子比例34.27%）遠高于全球其他人群。rs671變異也是誘發(fā)食管癌發(fā)生的重要風(fēng)險因素，所以喝酒臉紅應(yīng)少喝酒。

為啥這些藥物我們中國人用副作用大

另外，研究團隊也對抗凝藥華法林的減量使用、抗血小板藥物氯吡格雷的適用人群分類、他汀類降脂藥副作用風(fēng)險人群進行了分析。例如，對于高脂血癥常用的降脂藥辛伐他汀，中國人中有超過20％的個體存在橫紋肌溶解這一不良反應(yīng)的風(fēng)險，提示了針對我國人群特征的藥物基因組研究和藥物基因檢測的重要性。

圖2 華法林和氯吡格雷藥物基因組學(xué)分析

中國人群代謝性疾病風(fēng)險基因與歐美也有不同

代謝性疾病，特別是2型糖尿病和肥胖，已成為中國和世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的重大慢病。但是，歐洲人群中最顯著的2型糖尿病遺傳風(fēng)險TCF7L2基因變異（如rs7903146）在中國人中的頻率卻很低，可見在代謝特征和疾病研究中僅參考和驗證歐美人群的結(jié)果是不行的。

另外，一個人攜帶的某個基因變異產(chǎn)生的疾病風(fēng)險可能并不大，但綜合多個基因變異的作用后對個體特征有重大影響。因此，基于特定人群的大規(guī)模基因型和表型數(shù)據(jù)庫，通過多基因風(fēng)險評分(PRS)評估個體的疾病風(fēng)險是一種比較準(zhǔn)確的方法。

在ChinaMAP研究中，研究者對2型糖尿病遺傳風(fēng)險進行了多基因風(fēng)險評分，以量化評分、年齡和血糖值的排序三維顯示了每個人在整個群體中的精確位置。多基因風(fēng)險評分排名顯示了Ⅱ型糖尿病高風(fēng)險和低風(fēng)險的個體之間存在非常顯著的血糖差異，高風(fēng)險個體隨著年齡的增加，空腹和餐后2小時血糖都顯著高于中風(fēng)險和低風(fēng)險者。

此外對比證實，基于東亞人群的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比基于歐洲人群的數(shù)據(jù)結(jié)果更加準(zhǔn)確。這些結(jié)果提示基于中國人群基礎(chǔ)數(shù)據(jù)對2型糖尿病及其他代謝性疾病進行精確風(fēng)險評估的重要性，對重大慢病的預(yù)防、個體化健康管理和公共衛(wèi)生決策具有價值。

FTO等基因點位對中國人肥胖影響不明顯

研究也通過全基因組關(guān)聯(lián)分析探索了中國人群中2型糖尿病和肥胖遺傳相關(guān)因素。在血糖相關(guān)分析中，結(jié)果驗證了部分已知的2型糖尿病風(fēng)險高頻基因位點，也鑒定和發(fā)現(xiàn)了數(shù)個新位點，包括控制胰島β細胞中胰島素合成和分泌的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，以及在以往研究中被證實可調(diào)控食欲和能量代謝穩(wěn)態(tài)的位點。圖3 ChinaMAP 10588人的餐后血糖遺傳風(fēng)險的多基因評分（PRS）

在體質(zhì)指數(shù)BMI相關(guān)分析中，研究團隊發(fā)現(xiàn)了東亞人群新的特異性的CADM2基因位點，CADM2在動物研究中已證實參與調(diào)節(jié)體重和能量穩(wěn)態(tài)。而FTO等在歐美人群中發(fā)現(xiàn)的重要肥胖相關(guān)基因位點，在ChinaMAP研究結(jié)果中并不顯著。

圖4 BMI，空腹血糖，餐后2小時血糖的全基因組關(guān)聯(lián)分析

綜上所述，ChinaMAP以覆蓋中國各地區(qū)的研究隊列為基礎(chǔ)建立了高質(zhì)量中國人群數(shù)據(jù)庫，通過高深度全基因組數(shù)據(jù)和精細表型分析，可為疾病機制研究、預(yù)防、遺傳咨詢和公共衛(wèi)生管理提供依據(jù)。

例如，ChinaMAP在2月下旬報道的新冠病毒受體ACE2相關(guān)變異在全球不同人群中的比較分析證實該病毒對所有人種均易感，該成果在Cell Discovery發(fā)表，已被訪問下載超過20萬次。ChinaMAP對漢族和少數(shù)民族群體的精確遺傳結(jié)構(gòu)分析也為中國人群的精準(zhǔn)基因組學(xué)研究提供了參考數(shù)據(jù)。