朱禎平博士在會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)作報(bào)告

現(xiàn)在無(wú)論是創(chuàng)新企業(yè)還是大型企業(yè)都講創(chuàng)新。創(chuàng)新無(wú)外乎兩方面，一方面是新藥基礎(chǔ)研究的創(chuàng)新。從新的靶點(diǎn)進(jìn)行創(chuàng)新，這是最迷人的一個(gè)方面。

但是新靶點(diǎn)往往可求不可及，所以比較現(xiàn)實(shí)的創(chuàng)新的另一方面，做fast-follow，針對(duì)成熟的靶點(diǎn)做新的分子和新的分子構(gòu)象等一系列方式。

人類(lèi)基因組大概有兩萬(wàn)個(gè)基因，有幾千個(gè)可能的靶點(diǎn)。但目前幾千個(gè)藥物針對(duì)的靶點(diǎn)，大概只有600多個(gè)。腫瘤生物藥可用的靶點(diǎn)非常少，基本上90%就是圖中的這些靶點(diǎn)。

目前中國(guó)雖然有不少1.1新藥，但其實(shí)沒(méi)有一個(gè)新藥是針對(duì)我們自己創(chuàng)新的靶點(diǎn)。這些新藥只是創(chuàng)新的分子，可以說(shuō)是中國(guó)的first-in-class，而不是國(guó)際的first-in-class。

這就給了我們一個(gè)挑戰(zhàn)，在靶點(diǎn)選擇有限的情況下，我們能不能針對(duì)一個(gè)很成熟的靶點(diǎn)，像EGFR這個(gè)靶點(diǎn)，出現(xiàn)一代突變、二代突變、三代突變, 根據(jù)突變?cè)O(shè)計(jì)出不同的分子對(duì)這些突變進(jìn)行治療，運(yùn)用一些不同的聯(lián)合用藥來(lái)對(duì)這些突變進(jìn)行治療。

這其實(shí)很被動(dòng)，我們永遠(yuǎn)追著疾病走，這是目前新藥研究一個(gè)比較難堪的境地。

HER2大家并不陌生，1984年基因泰克的科學(xué)家克隆了HER2基因。加州大學(xué)洛杉磯分校Dennis Slamon教授發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因大約在25%的腫瘤病人中有高表達(dá)，并且和愈后嚴(yán)重相關(guān)。

基因泰克之后開(kāi)發(fā)了HER2抗體曲妥珠。曲妥珠1990年進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，1998年在美國(guó)獲批，用于HER2強(qiáng)陽(yáng)性乳腺癌治療，2002年進(jìn)入中國(guó)。然后這個(gè)靶點(diǎn)有一系列小分子批準(zhǔn)上市。

第二個(gè)HER2抗體是羅氏開(kāi)發(fā)的帕妥珠，2012年批準(zhǔn)上市。通過(guò)帕妥珠和曲妥珠的聯(lián)合，顯著增加了療效。

回顧新藥獲批的歷史，恒瑞的吡咯替尼是中國(guó)第一個(gè)針對(duì)HER2靶點(diǎn)的小分子，2018年獲批。我們?nèi)鷩?guó)健開(kāi)發(fā)了中國(guó)第一個(gè)國(guó)內(nèi)企業(yè)自主創(chuàng)新的HER2抗體—賽普汀，也叫伊尼妥單抗，今年6月份獲批。

從2002年曲妥珠中國(guó)上市到現(xiàn)在18年的時(shí)間，終于開(kāi)發(fā)出第一個(gè)中國(guó)企業(yè)自主創(chuàng)新的可以與之競(jìng)爭(zhēng)的抗體。有點(diǎn)不可置信，這樣一個(gè)成熟靶點(diǎn)，我們竟然用了18年才開(kāi)發(fā)出一個(gè)抗體上市與羅氏競(jìng)爭(zhēng)。

我們看到這個(gè)圖會(huì)非常吃驚。HER2是很老的靶點(diǎn)，但目前圍繞這個(gè)很老的靶點(diǎn)進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)，美國(guó)有一千多個(gè)，中國(guó)也有410個(gè)。

這些臨床試驗(yàn)，無(wú)論是大分子、小分子，還是聯(lián)合用藥，都是針對(duì)HER2的臨床實(shí)驗(yàn)，可見(jiàn)HER2還是一個(gè)非常樂(lè)聞的靶點(diǎn)，盡管它已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了35年。

HER2的治療措施無(wú)外乎三個(gè)方面。第一、針對(duì)細(xì)胞外部分。HER2是單跨膜激酶，針對(duì)細(xì)胞外部分有曲妥珠、帕妥珠和賽普汀。第二、針對(duì)細(xì)胞內(nèi)激酶部分有吡咯替尼、拉帕替尼。第三、有ADC（抗體偶聯(lián)藥物）通過(guò)抗體把細(xì)胞毒拉到胞膜內(nèi)。還有其他比較新的進(jìn)展，有CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法），有CD3 based T-cell engager（基于CD3的T細(xì)胞銜接蛋白），還有疫苗。

這是目前中國(guó)已經(jīng)上市的跟HER2靶點(diǎn)有關(guān)的藥物，無(wú)外乎三大類(lèi)。第一類(lèi)有三個(gè)單抗，羅氏兩個(gè)，三生國(guó)健一個(gè)；第二類(lèi)有三個(gè)小分子；第三類(lèi)有一個(gè)HER2的ADC，就是T-DM1。目前有這七個(gè)產(chǎn)品可供選擇。

這張圖給我們這些做科學(xué)研究發(fā)明新藥的人很大的鼓勵(lì)。

在曲妥珠抗體出來(lái)之前，晚期乳腺癌一旦診斷，可預(yù)期生命是15個(gè)月。2002年曲妥珠上市，把可預(yù)期生命延長(zhǎng)到25.8個(gè)月。然后經(jīng)過(guò)一系列不同的改良的化療聯(lián)合方案，又延長(zhǎng)到41個(gè)月。第二個(gè)抗體帕妥珠出來(lái)以后，兩個(gè)抗體加化療聯(lián)用，到2015年病人生存時(shí)間從15個(gè)月延長(zhǎng)到56個(gè)月。

經(jīng)過(guò)20年的不懈努力，通過(guò)HER2靶點(diǎn)的一系列抗體治療藥物的開(kāi)發(fā)，病人的獲益非常明顯。

還有很多病人經(jīng)過(guò)抗體治療后發(fā)生了耐藥。耐藥以后的二線治療用的比較多的是抗體的ADC藥物T-DM1。

圖中結(jié)果顯示，曲妥珠、帕妥珠的耐藥病人用曲妥珠的ADC治療，依然能夠顯著改善病人無(wú)病生存時(shí)間和總生存時(shí)間。

T-DM1去年在中國(guó)獲批上市，用于HER2陽(yáng)性病人的二線治療。

這是一個(gè)明星藥物，阿斯利康的DS-8201，也是曲妥珠的ADC。它這兩年的結(jié)果簡(jiǎn)直秒殺所有HER2抗體。

即使對(duì)曲妥珠耐藥或T-DM1 耐藥的病人，它的療效還能達(dá)到60%。它不僅對(duì)HER2 的病人有用，對(duì)HER2 ，甚至對(duì)HER2 的病人都有用，而曲妥珠、帕妥珠和T-DM1都需要HER2 。

這個(gè)藥將來(lái)可能會(huì)是大明星藥物，它出來(lái)以后對(duì)羅氏的三架馬車(chē)，曲妥珠/帕妥珠/T-DM1會(huì)是非常大的威脅。

乳腺癌是中國(guó)女性發(fā)病最快、發(fā)病率最高的一個(gè)腫瘤，市場(chǎng)相當(dāng)大。三生國(guó)健圍繞HER2靶點(diǎn)還有一系列治療產(chǎn)品的布局。

伊尼妥單抗，中信國(guó)健從2002年開(kāi)始開(kāi)發(fā)這個(gè)抗體，經(jīng)過(guò)18年終于在今年獲批上市。它是改良型新藥，跟曲妥珠序列不完全一樣，所以它有單獨(dú)的通用名字，按新藥審批上市。

這是當(dāng)年的Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。十年前做它的臨床試驗(yàn)的時(shí)候，全世界都沒(méi)有生物仿制藥的概念，所以當(dāng)時(shí)完全按新藥做臨床開(kāi)發(fā)，用抗體 化療和化療頭對(duì)頭比較。這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)十年前就開(kāi)始了，2013年完成。

這是臨床試驗(yàn)的結(jié)果。341例腫瘤病人，賽普汀能顯著延長(zhǎng)病人無(wú)病生存時(shí)間，從14個(gè)星期延長(zhǎng)至39個(gè)星期；死亡風(fēng)險(xiǎn)降低76%；風(fēng)險(xiǎn)比也非常低，P<0.0001，顯著優(yōu)于單用化療藥的療效。

因?yàn)樗皇欠轮扑帲詻](méi)有和曲妥珠進(jìn)行頭對(duì)頭的比較，但我們可以看兩者歷史數(shù)據(jù)的比較。

上圖左邊是賽普汀的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，右邊是曲妥珠獲批上市公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果。有效率ORR，賽普汀46.7%，當(dāng)年曲妥珠是50%；中位PFS（無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間），賽普汀大概9個(gè)月，曲妥珠當(dāng)年TTP（從治療到進(jìn)展時(shí)間）大概7.4個(gè)月。通過(guò)歷史數(shù)據(jù)的比較，賽普汀和曲妥珠療效相當(dāng)。

今年6月19日賽普汀終于獲批上市。

曲妥珠 帕妥珠聯(lián)合用藥可以達(dá)到比單個(gè)抗體更好的療效，因?yàn)榍字榻Y(jié)合在HER2胞外第四個(gè)區(qū)域，防止HER2從細(xì)胞上掉下來(lái)，而帕妥珠結(jié)合在胞外第二個(gè)區(qū)域，防止HER2和HER3的聚合。

我們開(kāi)發(fā)的新抗體612結(jié)合在HER2胞外第三個(gè)區(qū)域，與曲妥珠、帕妥珠都不交叉。而且，它的生物學(xué)功能也和曲妥珠、帕妥珠完全不一樣。

上圖右邊是兩個(gè)腫瘤細(xì)胞系的體外腫瘤抑制結(jié)果。紅色柱是單用曲妥珠對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，可以看出高濃度有更好的抑制作用；藍(lán)色柱是用最高濃度曲妥珠 612對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，可以看出不同濃度的612 曲妥珠可以顯著增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用；而曲妥珠 帕妥珠（綠色柱）達(dá)不到這個(gè)治療效果。

那么作用機(jī)理在哪里呢？

612、曲妥珠和帕妥珠對(duì)HER2和HER3都有一定作用，但它們作用的最大區(qū)別見(jiàn)上圖，612 曲妥珠合用對(duì)p-ERK 1/2細(xì)胞增長(zhǎng)途徑有抑制作用（左圖中縱向從右往左第二條，橫向倒數(shù)第四個(gè)），而曲妥珠 帕妥珠合用（縱向從右往左第一條，橫向倒數(shù)第四個(gè)）不能抑制這條通路。

612、曲妥珠和帕妥珠三個(gè)抗體合用還可以抑制AKT通路。細(xì)胞增長(zhǎng)就兩條通路，一條是抗凋亡通路，就是AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路；一條是ERK通路。

所以612這個(gè)抗體有完全和以前抗體不一樣的作用機(jī)制。

另外，612對(duì)EGFR也有抑制作用，而羅氏的曲妥珠、帕妥珠抑制HER2和HER3, 不抑制EGFR。右邊下圖的紅色柱顯示：612 曲妥珠對(duì)EGFR的磷酸化有抑制作用。

因此612這個(gè)抗體有獨(dú)特的生物學(xué)功能。

動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也看到了同樣的腫瘤抑制作用。612 伊妥尼單抗聯(lián)用，比任何單藥抗體都要好。

右圖，HCC1954移植瘤模型對(duì)曲妥珠和帕妥珠都耐藥。中間的三條虛線分別是伊妥尼單抗、612和帕妥珠的耐藥結(jié)果，下面兩條實(shí)線分別是伊妥尼 612聯(lián)用和伊妥尼 帕妥珠聯(lián)用?？梢钥闯?，兩個(gè)抗體聯(lián)用可以達(dá)到比單藥更好的效果。

更令人興奮的結(jié)果是右圖最底下那條紅線，它是三個(gè)抗體（伊尼妥 612 帕妥珠）聯(lián)用，在沒(méi)有化療的情況下對(duì)腫瘤的抑制效果。紅線上面的紫線是兩個(gè)抗體（伊尼妥 612）加一個(gè)化療藥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

可以看出，三個(gè)抗體聯(lián)用能達(dá)到兩個(gè)抗體加一個(gè)化療藥的治療效果。這在臨床上可能會(huì)有一定的實(shí)際效果，在病人選擇不化療或者病人不能耐受化療的情況下，無(wú)化療的三個(gè)抗體聯(lián)合用藥也有可能達(dá)到相應(yīng)的治療效果。

這是抗HER2抗體和小分子TKI合用的雙靶方案。抗體在細(xì)胞外作用，通過(guò)ADCC（抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用），通過(guò)抑制信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)作用，而小分子在細(xì)胞里面，也通過(guò)抑制信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)作用。

上圖是兩個(gè)動(dòng)物模型的結(jié)果。吡咯替尼和拉帕替尼兩個(gè)TKI單藥的結(jié)果在幾條線種都靠上，效果不好。如果兩個(gè)抗體合用，或者一個(gè)抗體加吡咯替尼，或者一個(gè)抗體加拉帕替尼，都能達(dá)到比抗體單藥或TKI單藥更好的效果。

這個(gè)結(jié)果證明，靶向HER2細(xì)胞外的抗體和靶向細(xì)胞內(nèi)的小分子TKI聯(lián)合應(yīng)用，效果可能更好。

上圖的兩個(gè)動(dòng)物模型，用一個(gè)抗體加一個(gè)mTOR抑制劑（左圖的藍(lán)線），或者兩個(gè)抗體加一個(gè)mTOR抑制劑（右圖的紫線），都可以達(dá)到更好的療效。

當(dāng)然這只是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。

這是我們開(kāi)發(fā)的抗HER2 x抗PD1雙功能抗體，左上圖是它的分子模式圖，它是一個(gè)IgG 1的融合蛋白。右圖是雙特異抗體在體外的活性，它能抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)，激活PD1。

這個(gè)雙特異抗體是IgG 1 Fc亞型構(gòu)像，通過(guò)這個(gè)構(gòu)像引起ADCC效應(yīng)，殺傷HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞，但它對(duì)T細(xì)胞沒(méi)有ADCC效應(yīng)。這也是我們選擇IgG1亞型，而沒(méi)有選擇大家做PD1都選的IgG4亞型的原因。我們有充分的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明這個(gè)雙特異抗體對(duì)T細(xì)胞沒(méi)有ADCC效應(yīng)。

這個(gè)雙功能抗體還有一個(gè)特別的功能，就是T cell engager（T細(xì)胞銜接蛋白）的功能。腫瘤細(xì)胞表達(dá)HER2，T細(xì)胞表達(dá)PD1，這個(gè)雙功能抗體可以交聯(lián)兩種細(xì)胞，把T細(xì)胞拉到腫瘤細(xì)胞表面達(dá)到T細(xì)胞engager的功能。

上圖左下的熒光圖中，綠色是T細(xì)胞，紅色是腫瘤細(xì)胞，把這兩種細(xì)胞和雙功能抗體放一起可以形成一種免疫突觸，把T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞接觸在一起，從而激活T細(xì)胞。如果兩個(gè)抗體混合物放一起，不能形成免疫突觸來(lái)結(jié)合T細(xì)胞和免疫細(xì)胞。

所以雙功能抗體除了能抑制腫瘤，激活PD1，引起ADCC效應(yīng)，還有一個(gè)T細(xì)胞engager的功能，這是它獨(dú)特的地方。

由于缺乏HER2和PD1這兩個(gè)靶點(diǎn)都是人的靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)基因模型，來(lái)同時(shí)檢測(cè)雙特異抗體的兩個(gè)抗體的功能，所以只能在兩個(gè)不同的模型中分別檢測(cè)雙特異性抗體兩端的抗腫瘤活性。

左圖是一個(gè)HER2移植瘤模型，可見(jiàn)我們的雙抗保留了原來(lái)抗HER2的活性。右圖是人PDL1轉(zhuǎn)基因的小鼠模型，我們也能證明雙抗保留了PD1一端的抗體活性。

我們目前還在做PBMC（人外周血單核細(xì)胞）移植的人源化小鼠，或者人CD34 移植的人源化小鼠，準(zhǔn)備證實(shí)雙功能抗體也可以達(dá)到兩個(gè)抗體聯(lián)合治療的效果。

腫瘤的微環(huán)境很復(fù)雜，除了有腫瘤細(xì)胞還有新生血管，還有炎癥細(xì)胞，可以通過(guò)抗HER2x抗PD1雙特異抗體銜接了腫瘤細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，還可以通過(guò)抑制血管新生和抑制腫瘤細(xì)胞也能達(dá)到抗腫瘤的協(xié)同作用。

這是一個(gè)抗HER2x抗VEGF的雙特異抗體。

左下圖可見(jiàn)這個(gè)雙特異抗體保持了抗HER2抗體的功能。右圖是移植瘤動(dòng)物模型，中間兩條線（紅線和綠線）是兩個(gè)抗體單獨(dú)使用的結(jié)果，最下面的藍(lán)線是使用這個(gè)雙功能的抗體的結(jié)果。

這個(gè)結(jié)果充分體現(xiàn)了雙功能抗體比單藥抗體效果更好。

這個(gè)多特異抗體增加了一個(gè)以CD3為基礎(chǔ)的T cell engager功能，它是一個(gè)四特異抗體。它可以同時(shí)結(jié)合在HER2、PDL1、CD3，還有一個(gè)結(jié)合點(diǎn)在人的白蛋白上。這完全是為了增加它在體內(nèi)的半衰期，因?yàn)樾》肿悠我坏┙Y(jié)合到循環(huán)中的白蛋白，半衰期就跟白蛋白一樣能達(dá)到兩三個(gè)星期。

左圖可見(jiàn)，只有腫瘤細(xì)胞同時(shí)表達(dá)HER2和PD1才能有效激活T細(xì)胞，如果這個(gè)腫瘤細(xì)胞只表達(dá)HER2或只表達(dá)PDL1，它的激活能力會(huì)有所下降，這樣就增加了我們雙功能抗體的選擇特異性。

右圖是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果。最底下的紅線是三功能的抗體加T細(xì)胞，綠線是抗HER2抗體 抗PD1抗體聯(lián)合使用，上面的棕線是它只結(jié)合HER 2和CD3。這個(gè)結(jié)果證明三個(gè)靶點(diǎn)的銜接能夠比兩個(gè)靶點(diǎn)更有效激活T細(xì)胞，它也比兩個(gè)抗體聯(lián)合使用效果更加優(yōu)效。

這是我們跟美國(guó)舊金山Refuge公司合作研發(fā)的CAR-T。它跟傳統(tǒng)的CAR-T有一個(gè)區(qū)別。

看這張示意圖，傳統(tǒng)的CAR-T，體外是一個(gè)單鏈抗體抗靶點(diǎn)，體內(nèi)是一個(gè)CD28/4-1BB和CD3的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，這是經(jīng)典的CART。

而這個(gè)雙靶點(diǎn)CAR-T，下面多了一個(gè)蛋白酶，左邊還多了一個(gè)失活的CRISPR。當(dāng)這個(gè)CAR-T被激活以后，下面的蛋白酶會(huì)掉下來(lái)跑到左邊把失活的CRISPR切下來(lái)，CRISPR就會(huì)進(jìn)入到核內(nèi)，通過(guò)它的guide RNA找到核內(nèi)靶向片段，結(jié)合到PD1啟動(dòng)子上。

這個(gè)CRISPR是死的，不能把靶向片段切掉，但是它能抑制PD1啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)換。其結(jié)果是CAR-T激活了之后，T細(xì)胞表面PD1表達(dá)會(huì)相應(yīng)下調(diào)，從而達(dá)到一個(gè)雙功能CAR-T的效果。

左上圖看出，用雙功能CAR-T轉(zhuǎn)染后，T細(xì)胞表面PD1的表達(dá)（從紅到綠）下調(diào)了。

右圖是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。顯而易見(jiàn)，PD1下調(diào)的CAR-T與對(duì)照組沒(méi)有轉(zhuǎn)染的T細(xì)胞和常規(guī)CAR-T相比，雙功能CAR-T的療效更好。從動(dòng)物的生存期來(lái)看，也是如此。

這是在CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域，第二代或者第三代的一個(gè)應(yīng)用。

目前的免疫治療大部分都是做T細(xì)胞的靶點(diǎn)。而T細(xì)胞的靶點(diǎn)，無(wú)論是激動(dòng)劑還是抑制劑，還沒(méi)有找到能比PD1、PDL1更好的靶點(diǎn)，無(wú)論是TIGIT、TIM，還是CD40、OX40。這是我們的一個(gè)困境。

我們知道腫瘤中免疫細(xì)胞的侵潤(rùn)程度有無(wú)侵潤(rùn)、半侵潤(rùn)和全侵潤(rùn)。PD1、PDL1的療效一般跟T細(xì)胞侵潤(rùn)有一定相關(guān)，如果T細(xì)胞侵潤(rùn)很好，療效也會(huì)很好。

但是在腫瘤組織里不光有T細(xì)胞的侵潤(rùn)，還有NK細(xì)胞的侵潤(rùn)，有巨噬細(xì)胞的侵潤(rùn)，有一系列免疫細(xì)胞的侵潤(rùn)。

左圖是16種不同的腫瘤，共一萬(wàn)個(gè)腫瘤樣本的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

綠色是這些腫瘤里面T細(xì)胞侵潤(rùn)百分比，比如黑色素瘤，有40%的病人有T細(xì)胞侵潤(rùn)，所以黑色素瘤的PD1、PDL1的效果會(huì)比較好，而結(jié)腸癌有14%的病人有T細(xì)胞侵潤(rùn)，所以結(jié)腸癌的PD1、PDL1效果很不好。

藍(lán)色是這些腫瘤里面巨噬細(xì)胞的侵潤(rùn)百分比，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于T細(xì)胞的侵潤(rùn)百分比。這個(gè)結(jié)果提示巨噬細(xì)胞可能有非常好的潛在靶點(diǎn)，可以在腫瘤部位進(jìn)行激活，然后利用巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥去殺死腫瘤細(xì)胞。

右圖是我們跟Verseau合作的一個(gè)靶點(diǎn)PSGL-1。它是一個(gè)黏附因子，集中表達(dá)在髓系細(xì)胞表面。

這一整套實(shí)驗(yàn)證明了抗PSGL-1抗體對(duì)腫瘤微環(huán)境的激活作用和對(duì)T細(xì)胞的活化作用。

把病人的新鮮腫瘤切片放入培養(yǎng)皿中，分別加入K藥、抗PSGL-1抗體、兩藥聯(lián)用，然后檢測(cè)培養(yǎng)上清中腫瘤炎癥因子（IL-1β、TNFα和GM-CSF）、炎癥細(xì)胞趨化因子（CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9和CXCL10）和T細(xì)胞活化因子IFNγ的分泌量，算出每種細(xì)胞因子的分泌總量。

上圖是14個(gè)腫瘤樣本的檢測(cè)結(jié)果，左邊是腫瘤炎癥因子的分泌總量，中間是炎癥細(xì)胞趨化因子的分泌總量，右邊是T細(xì)胞活化因子的分泌量。

從這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，在很多情況下，抗巨噬細(xì)胞的抗體可以和K藥同樣有效地激活腫瘤內(nèi)部炎癥環(huán)境。

因?yàn)槟[瘤樣本比較多，我們還挑出一些對(duì)K藥沒(méi)有反應(yīng)的腫瘤樣本，觀察抗PSGL-1抗體的作用。

圖左可見(jiàn)19個(gè)腫瘤樣本對(duì)K藥反應(yīng)很差，每個(gè)樣本的炎性反應(yīng)信號(hào)（三種因子分泌量全部相加）都很低。圖中是加入了抗PSGL-1抗體的結(jié)果，圖右是兩個(gè)抗體聯(lián)用的結(jié)果，可見(jiàn)加入抗PSGL-1抗體后，腫瘤炎性反應(yīng)信號(hào)大幅增加。

所以，對(duì)有些PD1、PDL1無(wú)響應(yīng)的腫瘤，可以通過(guò)巨噬細(xì)胞的途徑，對(duì)腫瘤微環(huán)境免疫反應(yīng)產(chǎn)生一些幫助。

最后，還要強(qiáng)調(diào)，盡管一些靶點(diǎn)看上去不是那么迷人，但是它仍有足夠的市場(chǎng)。圍繞這樣的靶點(diǎn)，我們還有很多文章可以做。圍繞EGFR有很多文章可以做，圍繞HER2也同樣有很多方式可以對(duì)它進(jìn)行深層的研究。