腫瘤新抗原療法的研究進(jìn)展

宋社吾 2020-12-03

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▎Armstrong

腫瘤新抗原（neoantigen）是腫瘤細(xì)胞蛋白編碼區(qū)突變產(chǎn)生的新抗原，僅存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)。相比于腫瘤相關(guān)抗原（TAA）在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞是多與少的區(qū)別，腫瘤新抗原則是有和無的區(qū)別。理論上，腫瘤新抗原的靶向療法會更安全。腫瘤免疫療法的進(jìn)展中，MSI-H/dMMR已經(jīng)成為重要的預(yù)后Marker，2017年5月，Keytruda獲批用于治療MSI-H/dMMR癌癥，具有里程碑意義，精準(zhǔn)治療已經(jīng)進(jìn)入走到臺前。針對這些腫瘤新抗原的轉(zhuǎn)化研究，也越來越多的涌現(xiàn)。

2014年，Science期刊發(fā)表了腫瘤新抗原DC疫苗的研究文章，可以顯著提高腫瘤新抗原特異性T細(xì)胞的響應(yīng)。

2015年，Rosenberg課題組在Science期刊發(fā)表了腫瘤新抗原特異性CD4 T細(xì)胞療法治療一例上皮腫瘤患者的文章。

腫瘤新抗原理論上的可行性已經(jīng)走通，真正轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案仍需跨越許多瓶頸，包括腫瘤新抗原的準(zhǔn)確鑒定，腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的來源等。

針對腫瘤新抗原的治療，包括新抗原治療疫苗、經(jīng)新抗原活化的T細(xì)胞療法（天然TCR，多特異性）、新抗原特異性的TCR-T療法（高親和力的單TCR）。由于新抗原療法強(qiáng)調(diào)的是個體化治療，也就是每個患者的Neoantigen可能都是不一樣的，因此這幾種治療方法的復(fù)雜度是依次增加的。NEON和Gritstone主要開發(fā)腫瘤新抗原治療疫苗，即鑒定每個患者的Neoantigen，然后制備多肽或mRNA疫苗，刺激患者特異性該新抗原的T細(xì)胞大量增殖，進(jìn)而殺傷患者體內(nèi)表達(dá)neoantigen的癌細(xì)胞。由于治療疫苗刺激T細(xì)胞增殖需要幾周甚至更長的時間，因此主要作為術(shù)后輔助療法或免疫檢驗點抑制劑的聯(lián)合治療。

NEON已經(jīng)被BioNtech收購，腫瘤新抗原治療疫苗采用mRNA的形式。iNeST已經(jīng)進(jìn)入二期臨床階段，與羅氏達(dá)成合作，與PD-L1抗體等聯(lián)合治療。

對于高危黑色素瘤，BNT121治療的13例患者，9例疾病無進(jìn)展。

BioNtech與羅氏對腫瘤新抗原mRNA疫苗的數(shù)據(jù)充滿信心，1期多種實體瘤的臨床試驗計劃入組770例，治療晚期黑色素瘤的2期臨床計劃入組132例。

Gritstone的腫瘤新抗原疫苗采用SAM載體的RNA疫苗形式，治療方案先經(jīng)過chAdV載體刺激免疫系統(tǒng)，然后注射SAM載體的RNA疫苗。

所有經(jīng)新抗原疫苗治療的患者，都產(chǎn)生了較強(qiáng)的特異性T細(xì)胞響應(yīng)。

Gritstone的新抗原疫苗包括GRANITE，SLATE，其中GRANITE為針對每個患者鑒定新抗原，SLATE為采用一些高發(fā)的共享新抗原。

由于BioNtech與Gritstone均采用疫苗形式，不涉及細(xì)胞治療，因此不涉及自體免疫細(xì)胞的分離。華大吉諾因為國內(nèi)腫瘤新抗原療法的先驅(qū)，同時開發(fā)DC疫苗、TSA-CTL、和Neo-T療法。

由于吉諾因的腫瘤新抗原療法都涉及自體免疫細(xì)胞的分離，因此都是自體療法。作為測序公司，華大在體細(xì)胞突變庫與算法方面具有優(yōu)勢，這也是其發(fā)展腫瘤新抗原療法的背景條件。

華大吉諾因最先推進(jìn)的是腫瘤新抗原DC疫苗，即鑒定neoantigen后，由患者自體的DC細(xì)胞遞呈抗原肽，作為治療疫苗。作用機(jī)制與BioNtech的mRNA疫苗類似，但采用DC細(xì)胞疫苗的形式。兩相比較，DC疫苗需要自體細(xì)胞，相比mRNA疫苗應(yīng)該沒有優(yōu)勢。

TSA-CTL通過DC呈遞新抗原肽，體外刺激患者T細(xì)胞（PBMC中的T細(xì)胞），最后將新抗原特異性的T細(xì)胞注射給患者。雖然為復(fù)雜的細(xì)胞療法，但與mRNA疫苗或DC疫苗相比，這種療法是已經(jīng)活化、增殖的新抗原特異性T細(xì)胞，可以作為單藥治療。

華大吉諾因的Neo-T療法也已經(jīng)啟動臨床，根據(jù)有限的公開信息，Neo-T可能為單特異性的TCR-T療法。也就是，針對每個患者鑒定的新抗原，篩選高親和力的TCR，并構(gòu)建TCR-T。傳統(tǒng)的TCR-T或CAR-T都是針對特定的腫瘤相關(guān)抗原（TAA），先構(gòu)建好成熟的TCR或CAR，再對每個患者的T細(xì)胞基因工程嵌入TCR或CAR。對于腫瘤新抗原，如果每個患者都進(jìn)行完整了鑒定抗原、篩選特異性TCR、構(gòu)建TCR-T，似乎成本和制備周期都不可承受。因此，Neo-T應(yīng)該相對TCR-T有一些簡化、模式化的篩選和制備流程，以達(dá)到可行性。

總結(jié)

腫瘤新抗原療法的核心仍在于新抗原的鑒定，而腫瘤新抗原特異性的疫苗、T細(xì)胞與傳統(tǒng)的T細(xì)胞疫苗、TCR-T療法是類似的。當(dāng)然，針對neoantigen的T細(xì)胞療法，在新抗原鑒定、特異性T細(xì)胞篩選、增殖方面都存在較多瓶頸，形成較高的技術(shù)門檻。

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