上一期，我們說(shuō)了罕見(jiàn)基因變異的靶向藥，包括EGFR罕見(jiàn)突變、EGFR20外顯子插入突變、KRAS突變、BRAF突變，其中KRAS突變按照官方統(tǒng)計(jì)的比例來(lái)說(shuō)，其實(shí)不算罕見(jiàn)，但是，這樣一個(gè)和EGFR同期最早發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動(dòng)基因卻少有被靶向治療的研究眷顧，好在近期有了新藥臨床的期待。

今天，我們將說(shuō)一下RET融合、NTRK融合、MET基因變異。

簡(jiǎn)單說(shuō)一下，正常體細(xì)胞也有RET基因的表達(dá)，對(duì)維持細(xì)胞生存具有重要意義，但是正常情況下RET基因的表達(dá)的產(chǎn)物應(yīng)該具有可控的活性和時(shí)效性，就像偶爾讓你吃龍蝦大餐或許很愜意，但是如果一天三頓，連續(xù)一個(gè)月……可能以后看見(jiàn)帶殼的或者帶鉗子的就吐了……RET基因一旦和一些基因融合，產(chǎn)生的物質(zhì)就是缺乏可控的活性和時(shí)效性，刺激細(xì)胞瘋狂掠奪營(yíng)養(yǎng)和發(fā)生可怕的增殖——癌變。因此，我們說(shuō)RET基因是原癌基因其實(shí)不完全準(zhǔn)確，應(yīng)該講當(dāng)RET基因出現(xiàn)一些有驅(qū)動(dòng)細(xì)胞癌變的融合變異才是原癌基因，這個(gè)融合的伴侶基因最常見(jiàn)的是KIF5B基因，此外還有CCDC6和COA4等。

需要注意的是，并不是看見(jiàn)RET基因變異就滿(mǎn)處找RET基因的相關(guān)藥物，依據(jù)當(dāng)前研究程度，在肺癌中，RET基因融合是驅(qū)動(dòng)基因，可以尋找針對(duì)性的靶向藥物，而RET基因的錯(cuò)義突變（也叫點(diǎn)突變）并不是肺癌的驅(qū)動(dòng)基因變異，不推薦嘗試RET基因的相關(guān)靶向藥。

融合和錯(cuò)義突變什么關(guān)系呢？一張往期肺騰講堂的舊圖奉上。

融合，就是兩個(gè)原本八竿子打不著的基因現(xiàn)在成功牽手不如婚姻殿堂了；錯(cuò)義，就是某一個(gè)基因不小心磕掉了一顆牙結(jié)果裝了個(gè)不太對(duì)齒的假牙。重復(fù)一遍，在肺癌中，RET基因融合是驅(qū)動(dòng)基因，錯(cuò)義突變不是。

那么藥物怎么找呢？

當(dāng)前國(guó)內(nèi)上市有多個(gè)RET融合相關(guān)的多靶點(diǎn)靶向藥，客觀緩解率（有些藥物因例數(shù)少，將來(lái)很可能修改）如下表：

這里需要明確說(shuō)一下，凡德他尼、侖伐替尼、卡博替尼都是包括抗血管內(nèi)皮因子（VEGFR）的多靶點(diǎn)藥物，因此，針對(duì)RET融合的有效率計(jì)算存在先天性的偏差，不能排除有效的患者是主要受益于抗血管作用。盡管侖伐替尼的客觀緩解率（客觀緩解需要腫瘤明顯縮?。┲挥?6%，但是疾病控制率達(dá)到了76%，也就是說(shuō)，很多患者用藥后病情穩(wěn)定，也記在藥物的功勞簿里。

Pralsetinib和Selpercatinib兩個(gè)RET明星藥物，在有效率方面實(shí)在過(guò)于接近，都是初治70%多，二線及以上的60%多，希望下一步能夠公布在各個(gè)不同融合類(lèi)型方面的數(shù)據(jù)。

NTRK融合這個(gè)基因變異在肺癌中的罕見(jiàn)程度，怎么說(shuō)呢，你知道只買(mǎi)一注彩票就中獎(jiǎng)的幾率吧？可是很多朋友也在基因檢測(cè)報(bào)告里看到了NTRK基因突變，但是很遺憾，NTRK的點(diǎn)突變不能作為肺癌的驅(qū)動(dòng)基因?qū)Υ?/strong>，與RET類(lèi)似，當(dāng)前研究認(rèn)為只有融合才可以。

相比于RET，NTRK的生活作風(fēng)有點(diǎn)問(wèn)題，首先NTRK就有“三重身份”，分別是NTRK1、NTRK2、NTRK3，而不同的NTRK又有多個(gè)“伴侶基因”，截止2019年，NTRK融合已經(jīng)有22種不同的類(lèi)型，涉及一半以上的實(shí)體瘤發(fā)病位置……

 CD74-NTRK1 ，CD74這不是ROS1經(jīng)常見(jiàn)到的伴侶基因嗎？ROS1表示頭頂有點(diǎn)綠。

 TP53-NTRK1 ，厲害了，原癌基因（驅(qū)動(dòng)基因）與抑癌基因TP53融合了，貓鼠一家。

看出來(lái)NTRK有多亂了嗎？

更亂來(lái)的還有信號(hào)通路，還記得之前文章里這個(gè)圖嗎？

NTRK正是可以編碼跨膜蛋白的基因之一，負(fù)責(zé)接收信號(hào)，讓細(xì)胞完成某些指令。但是……

當(dāng)一個(gè)邪惡的伴侶基因來(lái)給NTRK吹枕邊風(fēng)的時(shí)候，細(xì)胞就進(jìn)入了自主的無(wú)序增殖，不再依靠上方的指令。

我們?cè)賮?lái)看看用藥。

NTRK融合變異的用藥，已上市的只有兩個(gè)，Larotrectinib（拉羅替尼）和Entrectinib（恩曲替尼），客觀緩解率分別為75%-81%（拉羅替尼全癌種）和57.4%（恩曲替尼全癌種），但是并不能確定拉羅替尼優(yōu)于恩曲替尼，畢竟兩個(gè)藥物的基礎(chǔ)研究患者條件不同，期待接下來(lái)的國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)?zāi)芙o出肺癌患者的對(duì)比數(shù)據(jù)。

當(dāng)前也有國(guó)內(nèi)新藥參與到了NTRK融合的相關(guān)治療研究中，TL118的臨床試驗(yàn)就正在展開(kāi)，如果你有查到NTRK融合變異，或者遇上NTRK融合變異的朋友，歡迎聯(lián)系肺騰。

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不同于以上兩個(gè)融合RET和NTRK是被伴侶基因策反了，MET基因出現(xiàn)的問(wèn)題基本上是自我膨脹，常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)型變異是MET擴(kuò)增和MET-14跳躍突變，還有MET Y1230/D1228錯(cuò)義突變。

MET基因編碼的物質(zhì)也是細(xì)胞膜上的受體之一，這張圖又來(lái)了。

在完成了接收信號(hào)使命之后，C-MET蛋白應(yīng)該被分解的，但是這三類(lèi)常見(jiàn)的MET改變?cè)斐山Y(jié)果卻是細(xì)胞膜上的C-MET蛋白大量存在，細(xì)胞不斷接收增殖信號(hào)。這又是怎么回事呢？

（1）MET擴(kuò)增可以看做原本應(yīng)該一個(gè)體育老師讓你去跑一圈，現(xiàn)在幾十個(gè)體育老師每人讓你跑一圈。

（2）MET Y1230/D1228錯(cuò)義突變則是影響一些藥物和C-MET蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，相當(dāng)于腫瘤臨時(shí)換了鎖芯，原有靶向藥打不開(kāi)C-MET蛋白的門(mén)。

（3）比較復(fù)雜的在別的驅(qū)動(dòng)基因里沒(méi)有說(shuō)過(guò)的跳躍突變。

所謂的MET-14跳躍突變就是MET基因的14外顯子在發(fā)生某些突變，如錯(cuò)義、缺失、插入等改變的時(shí)候，在由DNA轉(zhuǎn)錄RNA的過(guò)程中，被發(fā)現(xiàn)這里出故障了，可是RNA剪切酶有沒(méi)有權(quán)利去糾正DNA的錯(cuò)誤，只好把出錯(cuò)的這部分，也就是14外顯子轉(zhuǎn)錄的這一段RNA被切掉了，13和15直接連在了一起，看起來(lái)就像是數(shù)數(shù)的時(shí)候數(shù)完13就數(shù)15，跳過(guò)了14，于是乎，在接下來(lái)翻譯成蛋白的時(shí)候就沒(méi)有14外顯子的這一段，可是14外顯子表達(dá)的這一段在C-MET蛋白上是至關(guān)重要的，因?yàn)檫@里是C-MET蛋白水解酶的結(jié)合位點(diǎn)，也就是說(shuō)，腫瘤細(xì)胞只生產(chǎn)C-MET蛋白，不分解C-MET蛋白，于是細(xì)胞表面的C-MET蛋白越來(lái)越多，就和MET擴(kuò)增效果一樣了，多跑了多少圈就數(shù)不過(guò)來(lái)了。

簡(jiǎn)單說(shuō)，就是：

14在，水解快；（如上圖左）

14丟，水解休。（如上圖右）

那么，既然是變異類(lèi)型不同，MET變異的用藥又有什么區(qū)別呢？

當(dāng)然，這個(gè)圖拿來(lái)用的，不是讓你背下來(lái)的，相比于去記三類(lèi)變異類(lèi)型和對(duì)應(yīng)藥物，不如收藏在手機(jī)里。

D1228E可以嘗試卡馬替尼，D1228A、D1228Y，很可能卡博替尼效果不佳。

Savolitinib在上市之后，通用名由原來(lái)的沃利替尼改為賽沃替尼。

當(dāng)某一個(gè)MET相關(guān)藥物出現(xiàn)繼發(fā)耐藥的時(shí)候，進(jìn)一步基因檢測(cè)是精準(zhǔn)挑選下一個(gè)藥物的最佳依據(jù)，那么沒(méi)有機(jī)會(huì)基因檢測(cè)呢？當(dāng)克唑替尼耐藥的時(shí)候，卡馬替尼、賽沃替尼、Tepotinib、卡博替尼都有可能有效；當(dāng)卡馬替尼、賽沃替尼、Tepotinib其中一個(gè)耐藥的時(shí)候，另外兩個(gè)的靶點(diǎn)幾乎一致，沒(méi)什么換的必要，D1228和Y1230錯(cuò)義突變是發(fā)生率最高的耐藥原因，卡博替尼是優(yōu)先的選項(xiàng)。而對(duì)于同時(shí)存在EGFR突變的患者，新藥Amivantamab的臨床試驗(yàn)應(yīng)該優(yōu)先考慮。