肺癌患者對(duì)EGFR、ALK這兩大著名的驅(qū)動(dòng)基因，一般都不會(huì)陌生，畢竟一個(gè)是“東亞突變”，一個(gè)是“黃金突變”，而且也有各種靶向藥可用，治療效果也不錯(cuò)。

但肺癌中其它的驅(qū)動(dòng)基因，患者也得有所了解，因?yàn)殡S著科學(xué)的進(jìn)步、藥物研發(fā)的深入，此前很多無(wú)藥可用的靶點(diǎn)，都涌現(xiàn)了一些很有潛力的新藥，如果因?yàn)樾畔⒉粚?duì)稱(chēng)錯(cuò)過(guò)治療機(jī)會(huì)，就實(shí)在可惜了。

這次我們要介紹的，是肺癌中另一種知名度較高的驅(qū)動(dòng)基因——MET基因異常。說(shuō)基因異常而不用突變，是因?yàn)镸ET基因有多種異常的形態(tài)，在肺癌中常見(jiàn)的包括突變、擴(kuò)增、重排等等，不能用“突變”兩個(gè)字來(lái)概括。

MET基因異常不僅自己花樣百出，還經(jīng)常和其它驅(qū)動(dòng)基因攪在一起。比如臨床上EGFR靶向藥的獲得性耐藥，就有不少是MET基因異常在作祟，這也讓MET異常吸引了醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。

但科研證據(jù)也顯示，不同的MET異常，對(duì)癌癥的驅(qū)動(dòng)效果也不一樣。目前被靶向治療重點(diǎn)針對(duì)的，主要是MET擴(kuò)增和MET基因14號(hào)外顯子跳躍突變（MET ex14 mut+）。

這兩種異常的發(fā)生率，在非小細(xì)胞肺癌中大約都是1-5%，不算罕見(jiàn)[1]。確認(rèn)Met ex14+，通過(guò)基因測(cè)序就可以完成，但MET擴(kuò)增的問(wèn)題會(huì)復(fù)雜一些，因?yàn)閲?guó)際上目前還沒(méi)有對(duì)擴(kuò)增的標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識(shí)。

一些臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，可能只有患者的MET基因擴(kuò)增達(dá)到3倍以上（MET：CN＞3），MET靶向治療才能起效。這和乳腺癌HER2突變的情況有些類(lèi)似，如果檢測(cè)結(jié)果弱陽(yáng)性或者中陽(yáng)性，靶向治療效果可能并不好。

說(shuō)完MET基因的異常類(lèi)型和確認(rèn)方式，就該說(shuō)說(shuō)治療了。目前針對(duì)MET異常的藥物可以分為兩類(lèi)，一類(lèi)是靶點(diǎn)包括MET在內(nèi)，但并不專(zhuān)門(mén)針對(duì)MET的多靶點(diǎn)藥物，比如克唑替尼（Crizotinib）、卡博替尼（Cabozantinib）等。

第二類(lèi)就是專(zhuān)門(mén)針對(duì)MET異常開(kāi)發(fā)的新藥了，有酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、有單抗類(lèi)藥物，甚至還有抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。2020年，相繼有兩種針對(duì)MET ex14+的TKI類(lèi)新藥獲批上市，填補(bǔ)了MET異常肺癌患者靶向治療的空白。

首先是今年3月，替泊替尼（Tepotinib, Tepmetko）在日本獲批上市，作為批準(zhǔn)依據(jù)的VISION試驗(yàn)結(jié)果，則在今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布。

VISION試驗(yàn)共入組了99例MET ex14+突變的非小細(xì)胞肺癌患者，患者接受tepotinib治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到46.5%，疾病控制率（DCR）為65.7%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為11.1個(gè)月，可以說(shuō)療效不錯(cuò)。

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美國(guó)FDA則在5月批準(zhǔn)了另一種MET抑制劑卡馬替尼（Capmatinib, Tabrecta）上市。臨床II期試驗(yàn)GEOMETRY mono-1當(dāng)中，卡馬替尼一線和二線治療MET ex14+突變非小細(xì)胞肺癌患者的ORR，分別為68%和41%，結(jié)果也在ASCO年會(huì)公布。

同樣在ASCO年會(huì)上，另一種國(guó)產(chǎn)MET抑制劑沃利替尼（Savolitinib）也公布了治療MET ex14+患者的臨床早期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，它的療效與另外兩種MET抑制劑相當(dāng)，因此這三種藥物，目前可以說(shuō)是“三足鼎立”。

而在治療MET擴(kuò)增患者方面，這三種MET抑制劑都在搭配不同的EGFR靶向藥，對(duì)EGFR靶向治療后出現(xiàn)的繼發(fā)性耐藥，進(jìn)行初步的臨床探索。

比如沃利替尼+奧希替尼方案的TATTOO試驗(yàn)中，報(bào)告的最高客觀緩解率達(dá)到了67%，治療的PFS也達(dá)到9-11個(gè)月[2]。而搭配一代靶向藥吉非替尼使用的替泊替尼和卡馬替尼，在ORR和PFS方面數(shù)據(jù)就要稍差一些。

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但這幾種MET抑制劑的臨床探索，在模式上還不能說(shuō)是最優(yōu)的。前面我們也介紹過(guò)，MET異常往往會(huì)與EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變共同出現(xiàn)，但在MET抑制劑單藥治療MET ex14+的臨床試驗(yàn)中，入組的都是其它驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者。

如果患者合并了EGFR突變等情況，那么MET抑制劑的療效就是個(gè)未知數(shù)了。而針對(duì)MET擴(kuò)增耐藥，雖然MET抑制劑聯(lián)合EGFR靶向藥，尤其是聯(lián)合三代的奧希替尼療效不錯(cuò)，但兩種藥物一起使用比較繁瑣，也有安全性方面的問(wèn)題。

有沒(méi)有一種藥物，能夠同時(shí)破解MET異常和EGFR突變這兩大難題呢？還真的有，就是新藥Amivantamab（JNJ-6372），它是一種雙特異性抗體（BiTE）類(lèi)靶向藥。

Amivantamab和其它針對(duì)MET異常藥物最大的不同，就是作為雙特異性抗體，能同時(shí)針對(duì)MET異常和EGFR突變。此前的單抗藥物只針對(duì)MET異常，在臨床試驗(yàn)中都失敗了，但目前看來(lái)Amivantamab有著超越這些單抗的巨大潛力[3]。

今年5月份，Amivantamab被FDA授予了治療EGFR20號(hào)外顯子插入突變（exon20ins）患者的突破性療法資格（Breakthrough Therapy）。exon20ins此前被視為很難靶向的一種EGFR突變，現(xiàn)有靶向藥物的療效，甚至明顯不如化療。

但用上Amivantamab治療，實(shí)現(xiàn)了36%的ORR，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）也達(dá)到8.3個(gè)月，優(yōu)于過(guò)往的化療數(shù)據(jù)，更是EGFR靶向治療目前的最佳表現(xiàn)[4]，這也讓業(yè)內(nèi)非?？春肁mivantamab的前景。

雖然Amivantamab還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對(duì)MET擴(kuò)增或MET ex14+患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但我們可以從它治療EGFR靶向藥耐藥患者中的一些數(shù)據(jù)，初步推測(cè)它的療效。

2019年ASCO年會(huì)上公布的臨床早期數(shù)據(jù)顯示，Amivantamab用于58例接受過(guò)奧希替尼治療后出現(xiàn)耐藥的患者，有16例患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解，客觀緩解率達(dá)到28%。這16例患者當(dāng)中，就有3例是MET擴(kuò)增的患者[5]。

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至于Amivantamab治療MET ex14+患者的數(shù)據(jù)，現(xiàn)在還比較缺乏，這就需要更多的患者參與到臨床試驗(yàn)當(dāng)中來(lái)，既為自己爭(zhēng)取更好的治療機(jī)會(huì)，也能為靶向治療的發(fā)展出一份力。

肺騰了解到，目前正在開(kāi)展Amivantamab治療MET擴(kuò)增或MET14號(hào)外顯子跳躍突變非小細(xì)胞肺癌患者的臨床招募，主要標(biāo)準(zhǔn)如下：

注：以上為部分重要入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終能否入選需要由研究醫(yī)生判定。