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導(dǎo)讀： 阿特珠單抗治療EGFR突變且PD-L1≥5%的晚期NSCLC顯示初步療效 ESMO2016上公布的OAK研究顯示阿特珠單抗（PD-L1單抗）二線治療NSCLCL唯一沒(méi)有總生存期（OS）獲益的只有EGFR突變亞組，那么EGFR突變是否一定就不適合使用PD-1/PD-L1類藥物呢？答案是那可不一定，在第17屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，來(lái)自意大利IRCCS醫(yī)學(xué)中心的Marina Garassino教授報(bào)告了BIRCH (NCT02031458)研究中阿特珠單抗一線治療NSCLC的數(shù)據(jù)更新，其中EGFR突變且PD-L1≥5%的患者客觀緩解率（ORR）可達(dá)到31%。 BIRCH是一個(gè)單臂II期臨床研究，目的是評(píng)估阿特珠單抗單藥治療經(jīng)PD-L1篩選的晚期NSCLC患者，涵蓋了多線治療。WCLC2016上更新了該研究一線治療初步數(shù)據(jù)，研究中一線治療入組要求如下： 1、沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移，沒(méi)有接受過(guò)化療的晚期NSCLC； 2、腫瘤表面或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1≥5%（以VENTANA SP142 IHC）測(cè)定； 3、EGFR突變或ALK重排的患者必須既往接受過(guò)TKI治療。 治療方案是阿特珠單抗靜脈滴注1200mg，每3周一次，直至放射學(xué)檢查確認(rèn)疾病進(jìn)展或不能耐受毒副作用。 研究主要終點(diǎn)是獨(dú)立評(píng)審機(jī)構(gòu)(IRF)評(píng)估的ORR，次要研究終點(diǎn)包括研究者評(píng)估（INV）的ORR、持續(xù)緩解時(shí)間（DOR），無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）。 目前更新的數(shù)據(jù)如下表： 注:TC3 or IC3a代表腫瘤表面表達(dá)PD-L1≥50%或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1≥10%； TC2/3orIC2/3b代表腫瘤表面或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1 ≥5%； EGFR突變患者13例，EGFR野生型患者104例； KRAS突變患者33例，KRAS野生型患者67例。 OAK研究中EGFR突變患者接受阿特珠單抗治療相比化療并無(wú)OS獲益，而在BIRCH研究EGFR突變患者接受阿特珠單抗卻有不錯(cuò)的ORR，一般使用PD-1/PD-L1類藥物出現(xiàn)客觀緩解的患者，其持續(xù)緩解時(shí)間都會(huì)比較長(zhǎng)，這會(huì)帶來(lái)OS獲益。BIRCH研究與OAK研究結(jié)果矛盾的原因可能是OAK研究中EGFR突變亞組并沒(méi)有進(jìn)行PD-L1表達(dá)篩選，EGFR突變患者PD-L1表達(dá)一般偏低，造成EGFR亞組整體OS沒(méi)有獲益，但少數(shù)PD-L1高表達(dá)EGFR突變患者使用阿特珠單抗可能有OS獲益，BIRCH研究正是篩選出這些少數(shù)的患者，獲得了不錯(cuò)的ORR數(shù)據(jù)。當(dāng)然BIRCH研究入組的EGFR患者數(shù)量較少只有13例，但初步數(shù)據(jù)相當(dāng)鼓舞人心，值得開展更大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證。
PD-L1單抗Avelumab一線治療NSCLC初顯療效 在第17屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，來(lái)自美國(guó)佛蒙特大學(xué)癌癥中心的Claire Verschraegen教授報(bào)告了Avelumab治療多種實(shí)體瘤的JAVELIN I期臨床研究中一線NSCLC隊(duì)列（156例患者）的初步數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)中位13周的隨訪，Avelumab一線治療NSCLC的客觀緩解率（ORR）達(dá)到22.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為17.6周。 Avelumab是默克聯(lián)合輝瑞開發(fā)的全人源化PD-L1單抗，JAVELIN 是目前最大型的多中心I期臨床研究，有多達(dá)16個(gè)隊(duì)列，1700例患者。其中一線NSCLC隊(duì)列的主要目標(biāo)是評(píng)估Avelumab一線治療NSCLC的最佳總體反應(yīng)，治療方案是Avelumab 10mg/kg，每2周一次，一小時(shí)靜脈滴注，直至疾病進(jìn)展、不能耐受毒副作用或研究中斷。 一線NSCLC隊(duì)列患者基本情況如下： 1、中位年齡70歲（41歲-90歲），ECOG PS評(píng)分 0分為29.5%，1分為69.2%，3分為1.3%； 2、沒(méi)有EGFR突變或ALK陽(yáng)性，沒(méi)有接受過(guò)針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤的系統(tǒng)性治療； 3、沒(méi)有進(jìn)行PD-L1表達(dá)篩選，只有56.4%的患者PD-L1表達(dá)≥1%； 4、66%為腺癌患者，28.8%為鱗癌患者。 療效數(shù)據(jù)如下： 完全緩解2例（1.3%），部分緩解33例（21.1%），疾病穩(wěn)定67例（42.9%），疾病進(jìn)展40例（25.6%），14例（9%）無(wú)法評(píng)估。 可以在64.3%的患者中觀察到腫瘤退縮，28.6%的患者腫瘤退縮30%及以上。 中位治療持續(xù)時(shí)間為20周（2-46周），64例（41.0%）仍在接受Avelumab治療，24周PFS率37.2%。 與其他免疫治療藥物相似，約用藥12周出現(xiàn)緩解，至數(shù)據(jù)截止日，68.6%的緩解患者仍然持續(xù)緩解。 安全性數(shù)據(jù)如下： 研究中沒(méi)有發(fā)生治療相關(guān)的死亡，11例（7.1％）患者由于TRAE而停止治療。 Avelumab在一線治療年齡較大，基礎(chǔ)狀態(tài)較差的NSCLC患者顯示出不劣于以往標(biāo)準(zhǔn)治療的療效，不良事件可管理，這些數(shù)據(jù)支持開展Avelumab對(duì)比含鉑雙藥化療方案一線治療PD-L1陽(yáng)性晚期NSCLC的III期臨床研究。
納武單抗聯(lián)合伊匹單抗一線治療PD-L1陽(yáng)性NSCLC中位無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò)1年 第17屆世界肺癌大會(huì)（WCLC），維也納時(shí)間12月5日上午，美國(guó)耶魯癌癥中心Scott Gettinger教授口頭報(bào)告了CheckMate-012研究無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）數(shù)據(jù)更新，一線治療聯(lián)合用藥隊(duì)列中PD-L1≥1%的患者的中位PFS是12.7個(gè)月，PD-L1≥50%的患者的中位PFS尚未成熟，PD-L1≥1%及PD-L1≥50%患者的兩藥聯(lián)合方案ORR則分別是57%和92%。 CheckMate-012是一項(xiàng)多臂1b期臨床研究，旨在評(píng)估在不同劑量、不同方案中，納武單抗（PD-1單抗）單藥，或者與伊匹單抗（CTLA-4單抗）聯(lián)合治療未經(jīng)化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性和耐受性（主要終點(diǎn)）。該研究的次要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）以及24周的無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）。探索性終點(diǎn)為不同PD-L1表達(dá)率患者的總生存期（OS）和療效。聯(lián)合用藥隊(duì)列有兩個(gè)不同的用藥方案分別是; Q6W：納武單抗3 mg/kg，每2周給藥一次，伊匹單抗1 mg/kg，每6周給藥一次，39例； Q12W：納武單抗3 mg/kg，每2周給藥一次，伊匹單抗1 mg/kg，每12周給藥一次，38例。 療效數(shù)據(jù)如下表： 納武單抗與伊匹單抗聯(lián)合用藥的治療相關(guān)不良事件（AEs）發(fā)生率和既往報(bào)告結(jié)果相似。Q6W和Q12W聯(lián)合治療隊(duì)列的任何級(jí)別治療相關(guān)AEs發(fā)生率分別為84%和74%，3/4級(jí)AEs發(fā)生率分別為42%和31%。在Q6W和Q12W聯(lián)合治療隊(duì)列中有18%的患者因任何級(jí)別治療相關(guān)AEs停止研究治療，有8%的患者因3/4級(jí)治療相關(guān)AEs停止研究治療。 聯(lián)合用藥療效對(duì)比單藥翻倍，但副作用也隨之高出一倍，尤其是危險(xiǎn)的3/4級(jí)AEs發(fā)生率高達(dá)42%和31%，應(yīng)用時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重管理副作用。 正在開展的III期臨床研究CheckMate 227將對(duì)比納武單抗單藥、納武單抗聯(lián)合伊匹單抗和化療一線治療NSCLC的療效。
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