卵巢早衰(prematare ovary failure，POF)是指育齡婦女40歲前因卵巢功能衰退出現(xiàn)持續(xù)性閉經(jīng)及性器官萎縮的綜合征，常伴有低雌激素(E)和高促性腺激素(FSH、LH)血癥, 臨床表現(xiàn)常有閉經(jīng)、陣發(fā)性潮熱、陰道干澀、性欲下降等圍絕經(jīng)癥狀者, 稱為卵巢早衰(POF)。有不少學(xué)者認為POF的卵巢損傷不可修復(fù)，但現(xiàn)今許多醫(yī)學(xué)專家卻提出卵巢衰退并不是不可逆轉(zhuǎn)[1]，其卵巢功能是可以恢復(fù)的[2]。在某些條件下卵泡是可能再生的[3]。近年來有人采用人臍帶間充質(zhì)干細胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSCs)移植治療POF取得了可喜的進展。

1.POF病因及常規(guī)治療

POF的發(fā)病率為1%～3%[4]，閉經(jīng)者中約4%～28%為POF[5]。其發(fā)病原因可能與某些先天性疾病如卵巢發(fā)育缺陷、Turner’s綜合征，自身免疫疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎致卵巢產(chǎn)生自身免疫性抗體，基因突變?nèi)鏛Hβ單位基因突變，卵巢損傷如感染、放化療、手術(shù)等因素有關(guān)。其機制可能因卵泡的缺失或卵泡對促性腺激素反應(yīng)低下而導(dǎo)致卵巢功能下降或衰竭[6]。

治療POF目前主要采用性激素替代治療(Hormone replacement therapy，HRT )、中藥及植物藥、輔助生殖技術(shù)、干細胞移植等治療方法，有一定療效。HRT能提高患者的激素水平和改善卵巢功能減退癥狀，對恢復(fù)生育能力作用不大，還可能增加血栓和乳腺癌患病率;中藥及植物藥可改善患者雌激素下降的不適，但卵巢功能恢復(fù)效果不顯著;輔助生殖技術(shù)目前多用于要求生育者，但體外受精前使用促排卵藥物刺激卵巢卵泡發(fā)育和成熟，可能導(dǎo)致卵泡耗竭加速，加劇POF。近期干細胞移植，尤其人臍帶間充質(zhì)干細胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSCs)成為人們普遍關(guān)注的研究熱點。

2.hUCMSCs及其治療POF的研究

2.1.hUCMSCs的生物特性

眾所周知干細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的祖細胞，根據(jù)其來源不同分為胚胎干細胞和成體干細胞。胚胎干細胞(Embryonic stem cells，簡稱作ES細胞)是從胚泡(早期胚胎階段)未分化的內(nèi)部細胞團中得到的干細胞;成體干細胞是存在于胎兒、兒童和成人組織中的多能干細胞的總稱。上世紀60年代有人[7]首先從骨髓中發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞(Bone mesenchymal stem cells,BMSCs)。BMSCs是存在于骨髓微環(huán)境中的一種成體干細胞，來源于發(fā)育早期的中胚層，是具有高度自我更新和多向分化潛能的多能干細胞。供體BMSCs采集須行骨髓穿刺術(shù)，存在供體損傷和干細胞污染，故應(yīng)用受到一定的限制。

臍帶間充質(zhì)干細胞(Umbilical cord mesenchymal stem cells，UCMSCs)生物學(xué)特性與BMSCs相似，但其增殖能力優(yōu)于BMSCs。UCMSCs主要來源有4種:(1)來源于華爾通氏膠[Whartonps jelly(W J)];(2) 來源于臍血管周圍;(3)來源于臍血;(4)來源于臍靜脈血管內(nèi)皮下。人臍帶間充質(zhì)干細胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSCs)主要來源于華爾通氏膠。華爾通氏膠是在臍帶動靜脈之間含有特殊的胚胎黏液樣結(jié)締組織，它富含透明質(zhì)酸，形成了成纖維細胞周圍的水凝膠結(jié)構(gòu)。從華爾通氏膠分離得到的基質(zhì)細胞即為hUCMSCs[8]。hUCMSCs呈典型的成纖維狀，在體外可以分化為骨細胞、軟骨細胞、肝細胞、心肌細胞等;在體內(nèi)可以分化為多巴胺能神經(jīng)元、骨骼肌細胞、內(nèi)皮細胞、胰島細胞等[9]，而決定分化方向的關(guān)鍵是誘導(dǎo)分化的條件。

hUCMSCs具有來源豐富，對供者無明顯影響，易于采集運輸和體外分離、培養(yǎng)，生物性能穩(wěn)定，免疫源性低，無異體排斥反應(yīng)和倫理爭議等諸多優(yōu)點。有望成為骨髓間充質(zhì)干細胞的理想替代來源[10]和細胞治療中的理想種子細胞。

2.2.hUCMSCs治療疾病的研究 hUCMSCs與骨髓間充質(zhì)干細胞一樣是一類具有自我更新和多向分化潛能的成體干細胞，亦具有很強的“可塑性”。hUCMSCs 被誘導(dǎo)為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞，能治療重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病如脊髓損傷、多發(fā)性硬化、老年性癡呆、帕金森病等[11];hUCMSCs能分化為心肌樣細胞[12]，作為心肌細胞的來源[13]，治療心血管疾病;hUCMSCs 可分化為成熟的胰島β樣細胞，在1 型糖尿病中可作為胰島β細胞替代治療的理想來源[14];hUCMSCs 能夠被誘導(dǎo)分化為有功能的肝細胞，為重癥肝病的治療提供了新的途徑[15];hUCMSCs能夠攜帶靶基因定向進入癌癥組織，有效減少實體腫瘤體積[16]，對腫瘤的發(fā)現(xiàn)、診斷和治療有積極意義[17]。美國加州大學(xué)與Advanced Cell Te-chnology 公司合作,將胚胎干細胞分化為視網(wǎng)膜色素細胞(RPE) 后移植至視網(wǎng)膜下, 治療黃斑營養(yǎng)不良, 兩位患者視力得到改善[18]。以上研究表明，hUCMSCs移植能分化成人體多種細胞，修復(fù)和代替組織和器官功能。

2.3.hUCMSCs 治療POF的研究

眾多實驗表明hUCMSCs具有向生殖細胞分化的潛能[19，20]。陳芳等[21]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，UCMSCs具有抑制卵巢顆粒細胞凋亡的作用。hUCMSCs表達OCT4、Stella、Ifitm3 等生殖系統(tǒng)標記物，在含5%，10%，20%等不同濃度卵泡液的誘導(dǎo)條件下細胞可聚集分化形成卵母細胞樣結(jié)構(gòu)[22]。冷少華等[23]報道UCMSCs移植到小鼠體內(nèi)后，能富集在卵巢早衰小鼠卵巢的卵泡周圍，卵泡計數(shù)和E2水平提高，也表明UCMSCs具有向生殖細胞分化的能力。最近, 日本的研究人員成功地誘導(dǎo)小鼠干細胞成為了可生長發(fā)育的卵子, 受精后長成了健康的幼鼠[24]。

Lee H等報道[25]在用移植綠色熒光標記的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠卵巢局部移植對化療所致的卵巢早衰有明顯的治療作用，表現(xiàn)為小鼠卵巢各級卵泡數(shù)增加，E2濃度明顯上升，F(xiàn)SH濃度明顯下降，表明能修復(fù)卵巢結(jié)構(gòu)，改善卵巢功能，提高小鼠的生殖能力。最近還有一項用卵泡刺激素受體(FSH receptor，F(xiàn)SHR)基因敲除的雌性小鼠模型研究人類POF[26]，靜脈注射MSCs后發(fā)現(xiàn)，小鼠成熟卵泡數(shù)及總卵泡數(shù)明顯增加，與對照組相比，F(xiàn)SH下降增加，表明MSCs可促進卵泡的發(fā)育和性激素分泌，為POF患者恢復(fù)卵巢功能提供了可能。2011年朱少芳等[11]通過鼠尾靜脈移植hUCMSCs到卵巢早衰的大鼠，發(fā)現(xiàn)靜脈注射同樣達到卵巢注射的效果，有望靜脈注射hUCMSCs成為代替卵巢注射hUCMSCs的新的治療方式。

目前hUCMSCs移植治療疾病還處于初始階段，實際臨床應(yīng)用很少。有項研究是給2個急性移植物抗宿主病的患者注射4次UCMSCs，治療完成后患者癥狀得到明顯改善，治療過程沒出現(xiàn)不良反應(yīng)[27]。Schwartz SD等[28]將約5萬個分離提純的視網(wǎng)膜色素上皮細胞注入到老年性黃斑變性和Stargardt病的2位患者的視網(wǎng)膜下, 4個月后兩位患者視力得到改善。

hUCMSCs移植治療POF中更是鳳毛麟角，臨床報道非常罕見。LIU等報道[29]4例接受化療后診斷為POF的患者接受干細胞移植后恢復(fù)了生育能力，足月分娩獲得了健康新生兒。提示應(yīng)用hUCMSCs治療，為POF的卵巢功能改善和恢復(fù)提供了全新的思路。

綜上所述，POF的發(fā)病機理是卵泡的缺失或卵泡對促性腺激素反應(yīng)低下致卵巢功能下降甚至缺乏生育能力，如何挽救或恢復(fù)其功能是我們追求的目標。hUCMSCs是一種來源豐富，易于分離、培養(yǎng)，無異體排斥反應(yīng)和倫理爭議的理想種子細胞，具有分化遷移歸巢、免疫調(diào)節(jié)及營養(yǎng)等鮮明特點，能增加卵巢各級卵泡數(shù)，抗顆粒細胞凋亡，促進顆粒細胞生長，改善卵巢內(nèi)分泌功能，恢復(fù)受孕力，對POF具有一定治療作用。目前，hUCMSCs治療POF尚缺乏系統(tǒng)完善的大樣本臨床前研究。而且國內(nèi)外研究大多局限于動物實驗，促進卵巢卵泡增生、抑制顆粒細胞凋亡、提高卵巢功能和干細胞在動物體內(nèi)遷移分布等方面的機制尚需進一步完善;向生殖細胞分化的潛能細胞最佳移植方式、移植部位與數(shù)量、移植時間窗、移植后干細胞在體內(nèi)的歸巢轉(zhuǎn)歸及對卵巢損傷修復(fù)的作用評價指標等均需要進一步的探索研究。相信hUCMSCs 必將成為細胞治療中理想的種子細胞之一，在調(diào)節(jié)和促進卵巢功能上尤其治療POF上會擁有更廣闊的應(yīng)用前景。

此文章內(nèi)容僅代表醫(yī)生觀點，僅供參考。涉及用藥、治療等問題請到當?shù)蒯t(yī)院就診，謹遵醫(yī)囑！