1月24日在蘇州舉行的“輝瑞-開拓 腫瘤抗體新藥研發(fā)項目簽約新聞發(fā)布會”上，輝瑞宣布將ALK-1單克隆抗體（項目代碼GT90001）授權(quán)給蘇州開拓藥業(yè)。后者是一家剛剛完成2.88億元C輪融資的致力于腫瘤藥物開發(fā)的創(chuàng)新藥企業(yè)。雙方的具體交易金額（包括里程碑付款）尚未對外披露。

ALK-1（activin receptor-like kinase-1），即活化素受體樣激酶1，是TGF-β受體家族中的一員，主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞，與內(nèi)皮細(xì)胞的生長和遷移有關(guān)。GT90001抗ALK-1單克隆抗體是一種抗血管生成的全人源化IgG2單克隆抗體，通過阻止阻斷TGF-β受體，能夠產(chǎn)生抑制腫瘤血管生長等作用，影響腫瘤微環(huán)境，從而減緩腫瘤進程。

根據(jù)協(xié)議，輝瑞將授予開拓藥業(yè)ALK-1單克隆抗體在全球范圍內(nèi)獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化一款抗腫瘤抗體新藥的權(quán)利。同時，輝瑞也在研發(fā)的不同階段保留了相關(guān)選擇權(quán)，以取得在中國以外市場進行開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。開拓藥業(yè)將會在I期臨床研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，開展全球多中心II期臨床和與不同藥物的聯(lián)合使用試驗，并啟動將藥物生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至國內(nèi)的相關(guān)工作。同時，開拓也將積極拓展和探索該藥物在肝癌之外的適應(yīng)癥研究。

體外藥理試驗中，GT90001與人類ALK-1具有高度親和力和特異性。體內(nèi)藥效試驗中，GT90001在人類異種移植腫瘤模型中能夠迅速降低腫瘤血管血流量和血管形成。同時GT90001對應(yīng)的鼠源ALK-1抗體能夠干擾VEGF抑制誘發(fā)的腫瘤血管正常化，GT90001對應(yīng)的鼠源ALK-1抗體抑制劑在小鼠乳腺癌模型上顯示出良好的血管抑制作用。

“此次ALK-1項目合作，是輝瑞本土化研發(fā)戰(zhàn)略全面展開的重大里程碑?！?nbsp;輝瑞創(chuàng)新醫(yī)療中國區(qū)負(fù)責(zé)人吳琨先生表示，“通過與本土藥企開拓藥業(yè)建立創(chuàng)新戰(zhàn)略合作，GT90001有望成為全球首個針對ALK-1靶點的全人源單克隆抗體治療性藥物。”

“我們看好本次輝瑞授權(quán)的ALK-1抗體藥物的未來臨床開發(fā)和應(yīng)用前景，我們將努力推進該項目未來的臨床研發(fā)，力爭盡快為患者帶來更及時更有效的腫瘤治療方案。”開拓藥業(yè)首席執(zhí)行官童友之博士承諾。

據(jù)開拓藥業(yè)首席醫(yī)學(xué)官周國豪博士介紹，輝瑞從2008年就開始啟動GT90001項目研究，用藥途徑為靜脈滴注，并于2014年在美國、意大利、韓國以及日本完成了兩個臨床I期試驗，在近100名晚期實體瘤患者中得到驗證，是潛在的first-in-class藥物，與貝伐珠單抗具有不同的抑制血管作用。

GT90001的PK結(jié)果顯示，與IgG2單抗的PK特征一致，親和力達(dá)到nmol水平，半衰期在2.68到17.8天之間，平均為10天，藥物暴露量（平均Cmax和AUC）與劑量成比例增長，重復(fù)給藥后出現(xiàn)蓄積，在給藥4到6周期后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

在所完成的兩個I期試驗中對于多種晚期實體瘤的初步藥效評價時發(fā)現(xiàn)，肝癌患者的治療效果比較好，因此增加了相應(yīng)拓展組患者，這些晚期肝癌患者之前都接受過VEGF-RTKIs或是抗VEGF治療，其初步藥效的結(jié)果急需II期臨床試驗的驗證。

早期肝癌首選手術(shù)切除或肝移植，但是絕大部分肝癌患者在確診時已是中晚期，甚至還有一部分是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，只能采取動脈栓塞、局部消融、放化療及生物靶向等姑息療法，這些療法雖然能延長部分患者的生存期，但皆有一定的局限性。

肝癌的分子靶向治療具有較好的分子選擇性，能高效、高選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，減少對正常組織地?fù)p傷。分子靶藥物治療是晚期肝癌在手術(shù)、介入等局部治療手段之外的重要進展。分子靶向藥物目前主要分為兩類：大分子單抗類藥物和小分子靶向藥物（如激酶抑制劑）。

不同于非小細(xì)胞肺癌有一些明確的驅(qū)動基因（例如 EGFR、ALK、ROS1），肝癌突變基因具有明顯的異質(zhì)性，尚未發(fā)現(xiàn)明確的驅(qū)動基因。目前證實對肝癌有效的兩個靶向藥物（索拉非尼、瑞戈非尼）均為多靶點藥物，其中索拉非尼是全球范圍內(nèi)唯一一個被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的靶向藥物。

索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；還可通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

童友之博士在接受媒群訪時表示，目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市2個小分子多激酶抑制劑治療肝癌，屬于多靶點的小分子血管生成抑制劑，但臨床效果還有很大提升空間，易產(chǎn)生耐藥，臨床上亟需開發(fā)基于新的治療通路的靶向藥物。

周國豪博士補充道，ALK-1單抗同樣能夠產(chǎn)生抑制腫瘤血管生長作用，降低腫瘤血管血流量和血管形成，從而有效減緩腫瘤進程。ALK-1的作用靶點特殊，其在腫瘤生物學(xué)中所產(chǎn)生的影響廣泛，不僅能抑制血管形成，還會造成腫瘤微環(huán)境的變化。

如今，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在早期臨床試驗中取得了積極的成果，大規(guī)模的臨床驗證正在進行中。2017年9月，BMS的PD-1藥物Opdivo 成為首個且唯一一個在肝癌適應(yīng)癥上獲FDA批準(zhǔn)的免疫腫瘤藥物。未來，如何將分子靶向藥物和免疫治療聯(lián)合以進一步提高肝癌的治療效果值得期待。

周國豪博士告訴醫(yī)藥魔方記者，ALK-1抗體作為一種改變腫瘤微環(huán)境藥物，聯(lián)合其他靶點藥物，符合現(xiàn)代抗腫瘤聯(lián)合治療的理念。開拓將會在I期臨床研究的結(jié)果基礎(chǔ)上，開展全球多中心II期臨床和與不同藥物的聯(lián)合使用，同時也將藥物生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至國內(nèi)。

在具體時間規(guī)劃上， 開拓藥業(yè)擬在2018年第1季度至2019年第3季度，開展國際多中心II期臨床試驗，同步開展工藝開發(fā)；2019年第4季度至2022年第3季度，新細(xì)胞株III期臨床試驗。2018年第1季度開始，開展聯(lián)合用藥的臨床前和臨床研究。

根據(jù)《2015中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》，肝癌是我國位居第二的癌癥“殺手”，2015年中國肝癌新發(fā)患者數(shù)為46.6萬，占全世界新發(fā)肝癌的一半，同時，有42.2萬人因肝癌而死亡。醫(yī)藥魔方期待輝瑞-開拓此次簽約的抗體藥項目，早日為腫瘤的臨床治療提供新的選擇，為廣大患者帶來創(chuàng)新的抗腫瘤治療“中國方案”。